高钙血症型卵巢小细胞癌的研究进展

明 昊，代小微，包毅刚，马 帅，郑连文

(吉林大学第二医院,吉林 长春130041)

原发性卵巢小细胞癌(small cell carcinoma of the ovary，SCCO) 是一种原发于卵巢的妇科肿瘤，其恶性度极高，预后极差[1,2]。根据WHO 乳腺和女性生殖道肿瘤2003年版，卵巢小细胞癌被划分入卵巢杂类肿瘤。其分两型，一种常伴有血钙、血磷水平升高，被称为卵巢小细胞癌高钙血症型(SCCOHT)；另一种具有神经内分泌特征，被称为卵巢小细胞癌肺型 (SCCOPT)。原发性 SCCO极为少见，其相关研究报道大多为个案报道。本文着眼于SCCOHT的组织学发生、诊断及治疗方式做一综述。

1 组织学来源

SCCOHT组织学起源一直没有统一论调，其与常见的卵巢上皮细胞、性索间质细胞、生殖细胞起源的肿瘤均有较大差异。Young等人针对150名SCCOHT的患者进行相关研究报道，称手术标本的免疫组化结果证实了肿瘤的上皮性质[3]。但也有学者认为年轻患者肿瘤起源于生殖细胞可能性更大。Ulbright等人认为其组织学与睾丸肿瘤相似，但其中还可见精原细胞肿瘤、畸胎瘤样组织[4]。外国有学者针对SCCOHT的动物模型做了比较基因组杂交实验，结果没有显示出其与生殖细胞肿瘤或上皮性肿瘤的相关性。多数专家学者认为，尽管SCCO具有一定的上皮性肿瘤的特性，但其组织来源仍不明了[5]。

2 诊断

SCCOHT诊断金标准为病理诊断及免疫组化。但因患者发病年龄较小，入院后往往会被当成良性肿瘤对待，会造成术前准备不充分，手术方式制定不精确，未进行充分的术前沟通等诸多问题，进而对病人的术后护理，康复等造成不必要的麻烦，还易引起患者对医生的不信任，甚至医疗纠纷。可见初步诊断对治疗手段有重大的指导意义。随着研究的深入，该病种的分子学、基因学、遗传学已取得较大进展，这为临床医生提供了有力的诊断依据。

2.1临床特征

SCCOHT患者发病年龄为9-44岁，平均年龄为22岁[6]。肿瘤体积较大，平均直径为15 cm，因此病人可出现腹胀、腹痛及压迫症状。因肿瘤具有旁分泌特征，病人血钙可升高，甚至表现出高钙血症的症状，如：疲劳，嗜睡，烦渴，多尿。根据现有的文献报道，患者血钙浓度大多数位于2.43-4.80 mmol/L,平均为3.68 mmol/L。且大多数血钙于术后可降至正常范围[7-10]。有文献报道只有10%的病人可表现出高钙血症综合征[3]。

2.2病理学诊断

诊断SCCOHT的金标准为病理及免疫组化。SCCOHT多为单发实性肿瘤，分叶或结节状，直径多为 11-20 cm，呈灰白、灰黄色，常伴有囊性变，可见滤泡、 黏液性物质及出血灶，质地软或脆。镜下肿瘤主要由相对一致的小细胞组成，成片、岛状、条索状或梁状排列。细胞多为圆形或卵圆形，胞质少，核小、染色深，核分裂活跃。80% 肿瘤可出现典型的特征:瘤细胞呈滤泡样腔隙，大小不等、 形状不规则，腔内含嗜酸性胶样物质。约50% 病例可出现胞质丰富、嗜酸性的大细胞，核呈空泡样，有明显的核仁，当肿瘤完全由大细胞组成时称为大细胞变异型高钙血症型小细胞癌。少见的变异型包括梭形细胞型、多核细胞型、透明细胞型。10%-15% 病例中可见多少不等的良性黏液腺上皮、非典型黏液上皮或印戒样细胞。肿瘤无明显间质，且可伴水肿、黏液变性或玻璃样变[11]。免疫组化方面该肿瘤可表达EMA、角蛋白、Vimentin，NSE、CD10、WT1及p53[12]。

2.3其他

外国学者指出，血清CA-125对该疾病诊断有参考价值，75%的SCCOHT患者血清CA-125升高[13]。但CA-125表达无特异性，故大多数学者更倾向于将CA-125作为检测肿瘤复发的一种手段。Stephens等人在针对SCCOHT的分子学研究中发现其具有上调及下调的分子靶点。近年来，关于SMARCA4蛋白在该肿瘤中的作用成为研究热点。Karanian-Philippe等人发现SCCOHT患者存在明显的SMARCA4基因突变，进而导致SMARCA4蛋白缺失，这可以成为诊断SCCOHT的一种手段[14]。在Ramos等人的相关研究中，82%存在SMARCA4蛋白缺失，在其中1例不存在SMARCA4基因突变的样本中发现了SMARCB1表达缺失[15]。Andrew等人也得出类似结论，认为SMARCA4基因突变导致的BRG1蛋白表达缺失可能是SCCOHT的病因之一，并指出这种基因突变可能带有家族遗传性且可导致其他恶性肿瘤[16]。William等人对至少有2位SCCOHT患者的3个家族进行分子学研究，发现他们都存在SMARCA4基因缺失，进而造成BRG1蛋白表达缺失，因此认为该肿瘤很可能带有家族遗传性[17]。因此基因学检测及患者的家族史对临床医生预估病人病情，初步诊断及制定治疗计划有重要意义，并且可以对患者家族其他女性成员提供重要帮助。但因其价格较高，时间较长，如今尚处于研究阶段。

3 治疗

Young等人对150名SCCOHT患者做出相关报道，其中50%的患者为FIGOⅠ期，5%为FIGOⅡ期，43%的患者为FIGOⅢ期，1%的患者为Ⅳ期。治疗方法为手术联合辅助化疗，4名患者加用放疗。术后随访发现，14名FIGOⅠ期的患者可无瘤生存1-13年，平均5.7年，一名FIGOⅡb期患者加用放疗后无瘤生存7年，其余患者治疗效果均较差[3]。Harrison等人对17名SCCOHT的患者进行研究，治疗方式为手术联合辅助化疗，另有7名患者加用放疗。随访结果显示FIGOⅠ期患者术后存活时间的中位数为40个月，而FIGOⅢ期患者术后仅存活6个月[18]。国外一例个案报道了FIGOⅠC期的SCCOHT患者，仅切除了子宫及双侧附件，未予辅助治疗，肿瘤于术后6个月复发[12]。我国报道过1例FIGOⅢc期SCCOHT的病例。该患者术前尿素氮及血钙升高，故先行降尿素氮及血钙治疗，待其值正常后实施手术。1期手术仅切除患侧卵巢，术后给予1疗程的化疗，后进行二期肿瘤细胞减灭术，二期术后继续给予化疗，共6个疗程。随访周期为1年，此期内患者无瘤生存[19]。

化疗方案的选择一直没有统一论调。国外多位学者报道过卡铂+紫杉醇的化疗方案。Woopen等人曾对SCCOHT患者使用该方案治疗，6个周期后无复发[20]。Wynn等人使用此方案，同样得到满意的疗效[9]。近年来，有很多学者选择VPCBAE(长春花碱，顺铂，环磷酰胺，博来霉素，阿霉素，依托泊苷)方案治疗该疾病。Wallbillich报道了3例病例，术后均使用该方案治疗，其无瘤生存时间分别为33个月、16个月、1个月[21]。另有国外学者最近报道称该方案治疗效果满意[22,23]。

结语

SCCOHT患者发病年龄较轻，平均年龄为22岁，且预后极差，75%的患者在1-2年内死亡[24]。且其不具有特异性临床特征，往往因压迫症状就诊，故发现时肿瘤体积已较大，分期较晚。年轻女性多有生育要求，故手术范围的选择及术后辅助治疗的方式与其他妇科恶性肿瘤有较大区别。近年来针对SCCOHT的研究虽然不断增加，但总体数量较少，报道也大多以个案报道为主。如今生活水平上升，人们对身体健康愈发重视，随着定期体检的人群日益增多，疾病也会越来越多被发现。如何准确的诊断、治疗SCCOHT值得国内外学者不断研究。

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