唑来膦酸致严重低血钙、低血钾1例并文献复习

李久旭，汤智慧（解放军总医院临床药学中心，北京 100853）

1 临床资料

患者，女性，24岁，因“腰腿痛近8个月”于2016年11月14日入院。患者入院后完善各项检查，骨代谢指标：骨钙素（BGP）259.90 ng·mL-1、全段甲状旁腺激素（PTH）2 659.00 pg·mL-1、25-羟基维生素D39.5 ng·mL-1、总I型胶原氨基端延长肽（t-P1NP）＞ 1 200.00 μg·L-1、β-胶原降解产物测定（β-ctx）2.300 ng·mL-1；血生化：血清白蛋白（ALB）39.3 g·L-1（正常值35 ～ 50 g·L-1）、碱性磷酸酶（ALP）1 311.6 U·L-1（正常值：0 ～ 130 U·L-1）、钙（Ca）2.59 mmol·L-1（正常值：2.09 ～ 2.54 mmol·L-1）、无机磷（P）1.31 mmol·L-1（正常值：0.89 ～ 1.60 mmol·L-1），血钾（K）3.81 mmol·L-1（正常值：3.5 ～ 5.5 mmol·L-1），血镁（Mg）0.74 mmol·L-1（正常值：0.6 ～ 1.4 mmol·L-1），游离钙1.30 mmol·L-1（正常值：1.02 ～ 1.60 mmol·L-1）；肌酐（Cr）：29.7 μmol·L-1（正常值：30 ～ 110 μmol·L-1）；尿素：2.17 mmol·L-1（正常值：1.8 ～ 7.5 mmol·L-1），心电图提示窦性心律，不正常T波。甲状旁腺MIBI示甲状腺右叶下极部位放射性浓聚影；甲状腺超声示甲状腺右叶下极外侧低回声肿物，病理结果提示甲状旁腺腺瘤；诊断明确为原发性甲状旁腺功能亢进症，甲状旁腺腺瘤，需尽快手术治疗；骨密度示：腰椎T值：– 5.5，颈椎T值：– 4.6，提示骨质疏松；11月18日13：30予以唑来膦酸注射液5 mg，改善骨质疏松治疗，输注前后分别给予250 mL生理盐水水化处理，输注时长大于15 min。11月19日上午11：00，患者出现肌肉酸痛、四肢麻木、手足抽搐，伴呼吸困难，查体：面神经叩击试验及束臂加压试验阳性，Ca 2.05 mmol·L-1、K 3.41 mmol·L-1，ALP 1 331.1 U·L-1，Cr 29.8 μmol·L-1，立即给予碳酸钙D3片（600 mg，bid）及骨化三醇（0.25 μg，qd）口服，10%葡萄糖酸钙注射液1 g静脉推注补钙治疗， 氯化钾缓释片（1 g，bid）口服，10%氯化钾注射液7 mL静脉滴注补钾治疗。11月20日仍有四肢麻木等症状，偶有手足抽搐，复查Ca 1.47 mmol·L-1，K 3.33 mmol·L-1，Cr 33.6 μmol·L-1，继续给予补钾、补钙治疗。11月21日复查Ca 1.51 mmol·L-1，ALP 1 034.9 U·L-1，K 2.79 mmol·L-1，Mg 0.66 mmol·L-1，P 1.51 mmol·L-1，游离钙 0.94 mmol·L-1，ALB 40.0 g·L-1，Cr 25.3 μmol·L-1，除上述治疗外，停止静脉补钾、补钙治疗，给予维生素D3注射液7.5 mg深部肌肉注射。11月23日，查体：面神经叩击试验及束臂加压试验阴性，继续口服补钙补钾治疗。11月24日转入普外科，复查Ca 2.30 mmol·L-1，ALP 871.9 U·L-1，K 2.99 mmol·L-1，游离钙1.21 mmol·L-1，ALB 38.7 g·L-1，Cr 26.8 µmol·L-1，心电图提示：窦性心动过速，心电图不正常ST-T波增加（提示低钾血症）。

2 讨论

双膦酸盐目前共有三代，唑来膦酸是第三代的双膦酸盐药物，具有杂环结构且含有氮原子，是目前临床治疗中抗骨吸收作用最强的双膦酸盐[1-2]。目前唑来膦酸的制剂有两种，一种是唑来膦酸注射液5 mg（密固达），主要是用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症和用于治疗变形性骨炎[3]。而4 mg的注射用唑来膦酸（择泰）的适应证为恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛[4]。

低钙血症是指在正常白蛋白浓度下，总血清钙浓度＜ 2 mmol·L-1，低血钙症常常没有症状，抽搐是严重低血钙的特征，严重低血钙的患者偶尔可有心律不齐/心脏传导阻滞，典型的心电图变化是Q-Tc和ST间期延长，复极化改变，如T波高耸或倒置[5]。

2.1 唑来膦酸引起低血钙、低血钾的不良反应关联性判定

本例患者给予唑来膦酸注射液输注后22 h出现了肌肉酸痛、四肢麻木、手足抽搐，伴呼吸困难，查体：面神经叩击试验及束臂加压试验阳性，急查Ca 2.05 mmol·L-1，血钾3.41 mmol·L-1，之后Ca和血钾呈进行性加重，用药第3天，血钙1.47 mmol·L-1，血清白蛋白正常，用药第4天血钾2.79 mmol·L-1，该例患者使用唑来膦酸后出现了低血钙、低血钾，存在时间相关性，患者出现低血钙、低血钾之后给予补钙、补钾等对症处理，用药第5天，患者查体面神经叩击试验及束臂加压试验阴性；用药第6天，患者复查血钙2.30 mmol·L-1，血钾2.99 mmol·L-1，有所好转。另外，该患者并未使用其他药品，也未使用利尿剂，根据不良反应判定标准[6]，该患者使用唑来膦酸引起低血钙、低血钾关联性评价为“很可能”。

2.2 唑来膦酸引起低血钙的机制、危险因素及预防措施

在HORIZON试验中，静脉给予唑来膦酸组的低钙血症（钙浓度＜ 2.075 mmol·L-1）发生率高于安慰剂组（1.30% vs 0.02%）[7]。有文献[8]报道唑来膦酸引起症状性低血钙可达8%。低钙血症可在输注后9 ～ 11 d出现，且据报道为一过性和无症状性[7]。在维生素D缺乏状况下接受静脉输注治疗时，低钙血症可能较为严重且持久[9]。其引起低血钙的机制[8]主要由于唑来膦酸可以抑制甲羟戊酸途径中的一个关键酶（焦磷酸合酶），导致类异戊二烯脂质产生减少，进而降低了成骨细胞活性，引起血液中钙的减少。唑来膦酸引起低血钙与剂量相关，一般发生在用药后数天或几周。也有文献提示[10]，唑来膦酸（密固达）使用后24 h血钙低于正常值下限，占所有患者的37%，但是均无明显低血钙症状，而相比第4 ～ 9天只有1%患者出现低血钙，提示静滴唑来膦酸24 h更容易出现低血钙。唑来膦酸引起低血钙有以下几个高危因素[11-13]：甲状旁腺功能减退，维生素D缺乏以及肾功能不全，低血镁。唑来膦酸对于血钙的影响要强于其他双膦酸盐，临床中适当的补充钙和维生素D可以预防低钙血症的发生，或者纠正维生素D缺乏的状态也是有效的。本例患者用药后22 h便出现了低血钙与既往报道结果不太相符，分析原因有三个：①考虑该患者为原发性甲状旁腺功能亢进的患者，其PTH很高，导致大量的骨钙动员入血，引起血钙偏高，但是骨骼中钙实际上是缺乏的，而唑来膦酸较强的抑制骨吸收的作用，降低了破骨活性，阻止了骨骼中的钙盐入血，因此在短期内引起血钙急剧下降；②患者25-羟基维生素D低，有研究[12]显示双膦酸盐使用前维生素D的水平是用药后出现低血钙的一个重要原因，因此该患者用药后出现严重低血钙可能与维生素D水平低相关；③本例患者血钙偏高且合并骨质疏松，该患者为年轻女性骨质疏松的原因主要考虑为甲状旁腺功能亢进继发引起，治疗以手术解除较高PTH状态为首选[14]，该患者目前已明确定位，且无手术禁忌，应首选手术。而对于高钙血症，使用唑来膦酸5 mg，剂量过高也可能是该例患者出现严重低血钙的原因之一。

2.3 唑来膦酸引起低血钾的相关文献复习

经检索国内外数据库，未见唑来膦酸引起低血钾的个案报道，在一些有关唑来膦酸的安全性评价中提示[15]，唑来膦酸用于纠正高钙血症时给予的水化和利尿剂的使用会引起低血钾，主要是利尿剂引起。而在一篇个案报道中[16]，唑来膦酸使用引起范可尼综合征，继而出现了低血钾。本例患者治疗过程中唑来膦酸水化共计使用500 mL生理盐水，且并未使用利尿剂，但在用药后第4天患者血钾2.79 mmol·L-1，肌酐未见明显升高。在2008年FDA认为双膦酸盐药物与房颤风险无相关性，但在一些文献中提示[17-19]，使用双膦酸盐可致房颤的发生率增加。低血钾的出现会引起心律失常，该例患者低血钾的时候，心电图也有改变提示窦性心动过速，心电图不正常ST-T波增加（提示低钾血症），结合该患者的情况，建议临床在使用唑来膦酸前应检查患者电解质水平及心电图情况，且在用药后密切监测电解质变化。

综上，唑来膦酸在临床上应用广泛，常见的不良反应流感样症状包括骨痛、发热、乏力、寒战、关节痛、肌肉痛、低血钙以及罕见的心房颤动[17-19]。本例患者使用唑来膦酸后出现了严重的有症状的低血钙和低血钾，通过相关文献复习，结合本例原发性甲状旁腺功能亢进的患者，术前虽然存在高钙血症，但小于3 mmol·L-1，且无症状，虽然目前有相关报道提示[20-21]，原发性甲状旁腺功能亢进的患者术前使用双膦酸盐可以预防术后骨饥饿症的出现，但是目前尚存在争议，一些个案报道提示[22-23]，术前使用双膦酸盐后会出现严重低血钙。因此建议临床对于原发性甲状旁腺功能亢进的患者在使用双膦酸盐时要谨慎，对于轻度高血钙，无症状患者，一般不积极采取控制血钙的措施，对于有症状、体征的中度高血钙患者，需立即进行治疗，而对于无症状的中度高血钙患者，需要根据病因决定是否需要治疗，如可以治愈的甲状旁腺功能亢进[24]。另外，如果必须使用双膦酸盐，建议用药前检查患者的肾功能、维生素D的含量，电解质水平，心电图等，并密切监测患者用药后的电解质变化。

[参考文献]

[1] 张菊，徐霞，赵东宝，等.密固达治疗280例骨质疏松症的安全性分析[J].中国骨质疏松杂志，2014，20（8）：940-942.

[2] 李鑫，纪立伟，王睿韬.1例原发性甲状旁腺功能亢进症患者的药学监护[J].中国药物应用与监测，2017，14（1）：30-33.

[3] 陈芳君，王增，蔡鑫君，等. 靶向肿瘤新生血管唑来膦酸阳离子隐形脂质体抗肿瘤作用的研究[J].中国临床药理学与治疗学，2017，22（1）：33-36.

[4] 张娟，李青峰，龚先齐. 注射用唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移性疼痛67例临床观察[J]. 中国肿瘤临床，2007，34（9）：512-514.

[5] 王颖轶，管梅，白春梅，等.唑来膦酸钠静脉注射导致低钙血症一例[J].中国肿瘤临床与康复，2013，20（12）：1429-1430.

[6] 国家食品药品监督管理局.药品不良反应报告和监测工作手册[S].2005.

[7] Black DM, Delmas PD, Eastell R,et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis[J]. N Engl J Med,2007, 356(18): 1809-1822.

[8] Chennuru S, Koduri J, Baumann MA. Risk factors for symptomatic hypocalcaemia complicating treatment with zoledronic acid[J]. Intern Med J, 2008, 38(8): 635-637.

[9] Maalouf NM, Heller HJ, Odvina CV,et al. Bisphosphonate-induced hypocalcemia: report of 3 cases and review of literature[J]. Endocr Pract, 2006, 12(1): 48-53.

[10] 陈晋宸，李春海，朱海鹏，等.静脉滴注唑来膦酸24小时内对血生化、骨代谢指标的影响[J].岭南现代临床外科，2015，15（2）：198-201.

[11] Cure E, Yuce S, Cure MC. Severe hypocalcemia associated with zoledronic acid treatment in a patient with a risk of fracture due to drug-induced osteopenia[J]. Minerva Endocrinol, 2013, 38(2): 217-218.

[12] Epperla N, Pathak R. Hypocalcemia secondary to zoledronate therapy in a patient with low vitamin D level[J]. WMJ, 2015, 114(4):163-166.

[13] Kreutle V, Blum C, Meier C,et al. Bisphosphonate induced hypocalcaemia — report of six cases and review of the literature[J].Swiss Med Wkly, 2014, 144: w13979.

[14] 王鸥，邢小平.原发性甲状旁腺功能亢进症导致骨质疏松症的治疗[J].药品评价，2015，12（15）：22-26，33.

[15] Dalle Carbonare L, Zanatta M, Gasparetto A, et al. Safety and tolerability of zoledronic acid and other bisphosphonates in osteoporosis management[J]. Drug Healthc Patient Saf, 2010, 2:121-137.

[16] Okagawa Y, Sato Y, Onuma H,et al. A case of fanconi syndrome induced by zoledronic acid in a metastatic colorectal cancer patient[J]. Gan To Kagaku Ryoho, 2015, 42(7): 867-870.

[17] Tanvetyanon T, Stiff PJ. Management of the adverse effects associated with intravenous bisphosphonates[J]. Ann Oncol, 2006,17(6): 897-907.

[18] Boonen S, Black DM, Colon-Emeric CS,et al. Ef fi cacy and safety of a once-yearly intravenous zoledronic acid 5 mg for fracture prevention in elderly postmenopausal woman with osteoporosis aged 75 and older[J]. J Am Gedatr Soc, 2010, 58(2): 292-299.

[19] Papapetrou PD. Bisphosphonate-associated adverse events[J].Hormones (Athens), 2009, 8(2): 96-110.

[20] Mayilvaganan S, Vijaya Sarathi HA, Shivaprasad C. Preoperative zoledronic acid therapy prevent hungry bone syndrome in patients with primary hyperparathyroidism[J]. Indian J Endocrinol Metab,2017, 21(1): 76-79.

[21] Lee IT, Sheu WH, Tu ST,et al. Bisphosphonate pretreatment attenuates hungry bone syndrome postoperatively in subjects with primary hyperparathyroidism[J]. J Bone Miner Metab, 2006,24(3): 255-258.

[22] Corsello SM, Paragliola RM, Locantore P, et al. Post-surgery severe hypocalcemia in primary hyperparathyroidism preoperatively treated with zoledronic acid[J]. Hormones (Athens), 2010, 9(4): 338-342.

[23] Whitson HE, Lobaugh B, Lyles KW. Severe hypocalcemia following bisphosphonate treatment in a patient with Paget's disease of bone[J].Bone, 2006, 39(4): 954-958.

[24] 陈家伦.临床内分泌学[M].上海：上海科技出版社，2011：1390.