孟鲁司特钠致严重精神系统紊乱1例

李 蒙，杨 晨，袁恒杰 （天津医科大学总医院药剂科，天津 300052）

1 临床资料

患者，男性，65岁，因“剧烈咳嗽咳痰1个月余”入院。1个月前患者活动后喘息逐渐加重，平卧时咳嗽剧烈，咳黄白黏痰，不易咳出，伴双下肢水肿。患者既往慢性阻塞性肺疾病病史20年，陈旧性肺结核病史9年，结核性脑膜炎病史6年，陈旧性脑梗死病史2年，高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、肾病综合征病史3个月。入院查体：T 36.5 ℃，P 92次·min-1，R 26次·min-1，BP 114/72 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa），SpO297%（吸氧2 L·min-1）。满月脸，口唇稍发绀；双肺呼吸音低，未闻及明显干湿啰音。辅助检查：血常规：白细胞16.21×109·L-1，中性粒细胞百分比87.4%；血沉48 mm·h-1；C-反应蛋白0.97 mg·dL-1。入院诊断：慢性阻塞性肺疾病急性加重、慢性肺源性心脏病、肾病综合征、冠状动脉粥样硬化性心脏病、陈旧性脑梗死、高血压病。

患者入院后给予平喘、止咳、化痰、抗感染、保护胃黏膜、利尿、预防心脏病脑梗、维持电解质平衡等治疗，具体药物使用情况见表1。患者入院第4天诉咳嗽有轻微改善，但仍难以耐受，入院第5天加用孟鲁司特钠片（10 mg，qn）。第8天，患者出现四肢大幅震颤，手扶桌上可致桌子晃动，睡眠时手足多动，唤醒后，患者自诉手脚动作与梦境相关。临床药师多次问诊发现，患者于3年前曾口服孟鲁司特钠片，约1周后出现类似表现，四肢震颤严重，睡眠时曾跌至床下，致肋骨骨折。考虑到精神系统紊乱可能与患者服用孟鲁司特钠片有关，临床药师建议停用孟鲁司特钠片，医师予以采纳。第10天患者停止口服孟鲁司特钠片，震颤、睡眠时手舞足蹈症状逐渐减轻，第15天好转出院。出院后药师电话随访患者，家属描述患者此症状于出院后3 d基本消失。

表1 患者入院治疗期间应用的主要药物Tab 1 Main drugs for treatment of the patient in hospital

2 讨论

可诱发精神系统紊乱的药物种类较多，主要包括抗菌药物如头孢吡肟、头孢唑林、氟喹诺酮类；精神病治疗药物如度洛西汀、利培酮等；其他如胞二磷胆碱、异烟肼[1]、伏立康唑[2]、阿托伐他汀钙[3]、孟鲁司特钠[4]等。

2.1 关联性评价

根据国家食品药品监督管理局《药品不良反应报告和监测管理办法》采用的标准[5]，判断该例不良反应事件可疑药物的相关性：1）患者入院第5天开始服用孟鲁司特钠片，于第8天出现精神系统紊乱症状，符合时间相关性。2）本例患者在服用孟鲁司特钠后出现严重震颤、睡眠障碍（噩梦）的症状为精神系统紊乱表现，孟鲁司特钠药品说明书中有对其致精神系统紊乱不良反应的描述，为已知的不良反应类型。3）患者停用孟鲁司特钠片后精神系统紊乱症状逐渐减轻。4）患者曾于3年前口服孟鲁司特钠片，约1周后出现四肢严重震颤伴噩梦跌倒。本次服药后再次出现同样反应，为再激发试验阳性。5）患者既往无相关精神类疾病病史，平素亦未有精神系统紊乱表现，故不考虑此症状与自身所患疾病相关。患者住院期间所使用的药物品种数高达19种，其中新增药物包括多索茶碱注射液、愈美片、孟鲁司特钠片、氯雷他定片、托拉塞米注射液和注射用哌拉西林他唑巴坦。药师查阅相关药品说明书发现除孟鲁司特钠，仅托拉塞米可能出现精神紊乱现象，与药物导致患者血液浓缩，出现低血压有关。而本例患者在院期间未出现低血压，病情与其不符。故此不良反应与该患者疾病的进展及合并用药无关。因此，本例患者出现精神系统紊乱与孟鲁司特钠的关联性评价为“肯定”。

2.2 孟鲁司特钠致精神系统紊乱的临床表现及可能机制

检索文献发现2002 – 2014年所报道的18例孟鲁司特钠所致不良反应中，精神紊乱发生率最高[6]，但症状均表现轻微，且没有震颤合并噩梦表现的案例报道。本例患者在服用孟鲁司特钠后出现严重震颤、睡眠障碍（噩梦）的症状较为严重，应予以重视。孟鲁司特钠口服吸收迅速，空腹服用2 h后可达到峰浓度，半衰期为2.7 ～ 5.5 h，一般稳态血药浓度在5个半衰期，即13.5 ～ 27.5 h之后，而此次不良反应是在服药3 d后出现，似有矛盾。药师查阅文献[7-9]发现服用孟鲁司特钠2 h ～ 10 d后均有可能出现精神系统紊乱的不良反应，本例患者在服药3 d后出现该不良反应症状，与以上报道结果基本相符。患者停用孟鲁司特钠片后精神系统紊乱症状逐渐减轻，5 d后好转出院。与文献[7-9]中报道停用孟鲁司特钠1 ～ 3 d后精神紊乱症状可逐渐减轻恢复正常的结果基本一致。

孟鲁司特钠可通过血脑屏障，在脑组织中可测到明显的药物浓度[10]。大脑星形胶质细胞和小胶质细胞可产生一些炎症介质如白三烯[11]，白三烯及其合成前体5-脂氧合酶以及他们的受体，与中枢神经系统疾病如脑损伤，多发性硬化症，阿尔茨海默氏症、帕金森病、脑缺血、癫痫等有关[12]。有研究者认为孟鲁司特钠与半胱氨酸白三烯受体结合会产生一氧化氮，其对脑组织有毒性作用[13]，故推测孟鲁司特钠抑制大脑中白三烯受体与神经精神系统不良反应有关。

2.3 临床建议

孟鲁司特钠是一种白三烯受体拮抗剂，临床用于治疗哮喘、鼻炎等过敏性疾病。其在成人及儿童中均有使用，鉴于其可能的精神系统不良反应，需要患者家属、医师、药师均予以关注。本例老年多病患者，在住院期间使用药品种类众多。建议医生在给老年多病患者治疗时，应该科学合理选择药物，开具的用药种类要尽量简单化，以免出现药品不良反应。作为药师，应不断提升药师专业素养，加强对患者的药学监护，在患者出现新的症状或病情变化时，应综合分析患者疾病及药物使用情况，及时识别药品不良反应，为临床提供必要的帮助与支持。

[参考文献]

[1] 王乃华.可能引起神经精神性疾病的药物[J].中国综合临床，2001，17（1）：10-11.

[2] 冯飞飞，张晓云，任秋霞，等.伏立康唑致精神、视觉障碍和肝功能异常1例[J].中国药物应用与监测，2017，14（2）：128-129.

[3] 方慧瑾，邱永军，黄怡菲.阿托伐他汀钙致精神异常1例[J].中国药物应用与监测，2016，13（3）：193-194.

[4] 李文静，黄南，祝戎飞.孟鲁司特钠致儿童患者精神系统不良反应临床分析[J].药物不良反应杂志，2014，16（4）：205-208.

[5] 林建莹，黄登笑，盛红彬，等.药品不良反应因果关系判定研究[J].上海交通大学学报，2010，30（8）：951-955.

[6] 程军.孟鲁司特致不良反应文献分析[J].中国新药杂志，2014，23（4）：486-488，492.

[7] 周宏，张瑞芬.一例孟鲁斯特钠诱发的精神异常患者的药学监护体会[J].实用药物与临床，2012，15（2）：95-96.

[8] 田京晓，李锦霞，杨俊营，等.孟鲁司特钠咀嚼片导致精神系统紊乱1例[J].航空航天医学杂志，2015，26（7）：916-917.

[9] 李学艳，周晓英.孟鲁司特钠致精神异常1例[J].医药导报，2011，30（1）：116.

[10] Price D. Tolerability of montelukast[J]. Drugs, 2000, 59(Suppl 1):35-42.

[11] Marschallinger J, Schäffner l, Klein B,et al. Structural and functional rejuvenation of the aged brain by an approved antiasthmatic drug[J]. Nat Commun, 2015, 6: 8466.

[12] Ghosh A, Chen F, Thakur A,et al. Cysteinyl leukotrienes and their receptors: emerging therapeutic targets in central nervous system disorders[J]. CNS Neurosci Ther, 2016, 22(12): 943-951.

[13] Schumock GT, Lee TA, Joo MJ,et al. Association between leukotriene-modifying agents and suicide: what is the evidence?[J]. Drug Saf, 2011, 34(7): 533-544.