1例胰岛素致相关急性痛性神经病变的案例分析

张倩影，汤智慧，肖彦革（.华北理工大学附属医院药学部，河北 唐山 06000；.解放军总医院临床药学中心，北京 0085；.安阳市人民医院药剂科，河南 安阳 455000）

1 临床资料

患者，男性，29岁，因口干、多饮、多尿、乏力，伴右足麻木5个月余，手足及双下肢剧烈疼痛2个月，于2016年11月30日入院治疗。患者既往体健，在2016年7月底患者无明显诱因出现口干、多饮、多尿、乏力，伴右足麻木，未予处理。9月20日住院就诊查空腹血糖（FPG）23.14 mmol·L-1，HbA1c 15.2%，尿葡萄糖3+、尿酮体2+，ICA、IAA、GAD阴性，给予精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混30R）（诺和诺德公司，批号2015112332）、格列美脲片降糖治疗，α-硫辛酸注射液、甲钴胺注射液、前列地尔注射液营养神经，改善微循环治疗后，FPG波动在5 ～ 6 mmol·L-1，餐后2 h血糖（PPG）波动在8 ～ 10 mmol·L-1，右足麻木缓解。10月12日（出院4 d后）患者无明显诱因出现手足剧烈针刺样疼痛，于11月10日自行应用洛芬待因片，疼痛无明显缓解，逐渐发展至行动受限。11月29日更换为普瑞巴林胶囊镇痛治疗，自述疼痛稍缓解。入院查体：T 36.6 ℃，P 120次·min-1，R 19次·min-1，BP 137/93 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高180 cm，体质量55 kg（26岁体质量最高达65 kg），BMI 16.98 kg·m-2。双下肢无浮肿，双侧足背动脉搏动可，双足震动觉正常，温度觉及10 g尼龙丝试验因患者双下肢触碰即疼痛难忍，未做检查。入院疼痛评分（全文疼痛评分采用数字分级法）9分。辅助检查：HbA1c 8.8%，ALT 95.9 IU·L-1，AST 48.1 IU·L-1，GLU 7.95 mmol·L-1，WBC 1.99×109·L-1。100 g馒头餐试验示患者FPG 7.95 mmol·L-1（参考范围3.4 ～ 6.1 mmol·L-1，下同）、胰岛素7.27 mU·L-1（2.0 ～ 24.0 mU·L-1）、C肽0.72 ng·mL-1（1.1 ～ 4.4 ng·mL-1），糖负荷1 h后血糖10.56 mmol·L-1、胰岛素9.16 mU·L-1、C肽0.87 ng·mL-1，2 h血糖14.81 mmol·L-1、胰岛素10.97 mU·L-1、C肽1.33 ng·mL-1，C肽及胰岛素基础水平偏低，馒头餐后，C肽及胰岛素在2 h达高峰，分别为基础值的1.85倍和1.51倍，C肽及胰岛素释放曲线呈高峰后移，提示胰岛素分泌不足。骨代谢：骨钙素12.52 ng·mL-1（14 ～ 17 ng·mL-1）、25羟基维生素D33.0 ng·mL-1（＞ 20 ng·mL-1）、β-胶原降解产物测定0.975 ng·mL-1（≤0.854 ng·mL-1），余正常。甲功七项：均正常。心肌酶、凝血功能、肿瘤标志物（AFP、CEA、CA199、CA125、NSE、SCC）均未见异常。肝胆胰脾腹腔超声未见明显异常。浅表淋巴结彩超：左锁骨上窝多发淋巴结，考虑反应性增生可能性大。

患者入院后给予精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混30R）早餐前28 ～ 34 IU、晚餐前18 IU，皮下注射降糖治疗，FPG波动在6.9 ～ 8.0 mmol·L-1，PPG波动在9.4 ～ 13.2 mmol·L-1。患者入院时情绪低落，间断有四肢剧烈疼痛，夜间睡眠差，给予α-硫辛酸注射液（600 mg，qd）联合甲钴胺注射液（500 µg，qd）抗氧化应激、营养神经治疗，普瑞巴林胶囊（75 mg，bid）止痛治疗。患者情绪欠佳，易烦躁，时有哭泣，四肢疼痛缓解不明显，不可触碰，疼痛评分9分，心理科会诊患者存在抑郁状态，于12月2日加用度洛西汀肠溶胶囊（60 mg，qd）抗抑郁治疗，依帕司他胶囊（50 mg，tid）及木丹颗粒（1袋，tid）抗痛性神经病变治疗。12月5日患者情绪较前平稳，四肢疼痛较前缓解，夜间睡眠好转，疼痛评分6分，治疗方案未作调整。12月7日患者手足仍有发麻、灼热感，自述疼痛较前好转50%以上，疼痛评分4分，可下地行走，治疗方案未作调整。12月8日患者仍有手足发麻、灼热感，疼痛较前明显好转，夜间睡眠可，行动不受限制，疼痛评分4分，出院。临床药师考虑该患者的急性痛性神经病变可能是应用胰岛素快速降低血糖所致。

2 讨论

胰岛素致急性痛性神经病变最早于1933年由Caravati首次报道，其描述了一例糖尿病患者进行胰岛素治疗后，很快出现手足烧灼样疼痛，感觉异常和触痛，这种剧烈的疼痛限制了正常运动功能，并且常常干扰行走和日常活动的病例。Caravati把这种现象称为“胰岛素性神经炎”。随后的几十年间，临床上相继有一些学者对胰岛素治疗后出现的糖尿病痛性神经病变进行了报道。1996年，Tesfaye推荐使用“快速血糖控制引起的急性痛性神经病变”一词。按照Tesfaye等的报道，快速血糖控制引起的急性痛性神经病变的临床特征主要是在胰岛素治疗后出现下肢烧灼样疼痛，它的起因与胰岛素治疗快速血糖下降有关[1]。

2.1 胰岛素致急性痛性神经病变关联性评价

根据国家ADR中心制定的药品不良反应关联性判定标准：①该患者使用胰岛素降糖治疗前FPG 23.14 mmol·L-1，HbA1c 15.2%，无手足及四肢疼痛，使用精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混30R）降糖治疗22 d后，FPG 5 ～ 6 mmol·L-1，且无明显诱因出现手足剧烈针刺样疼痛。2个半月后测HbA1c 8.8%，期间间断服用镇痛药物，手足剧烈针刺样疼痛未缓解并呈进行性加重。用药与不良反应出现有合理时间关系；②胰岛素致急性痛性神经病变符合精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混30R）已知不良反应类型；③因治疗需要未停用精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混30R），减缓降糖速度、对症治疗后疼痛稍缓解；④未再次用药；⑤患者既往体健，并用药物格列美脲片、α-硫辛酸注射液、甲钴胺注射液、前列地尔注射液说明书及文献报道未见致痛性神经病变。糖尿病周围神经病往往表现为隐袭起病，缓慢发展，临床表现对称，多以肢体远端感觉异常为首发症状，可呈现手套、袜套样感觉障碍。该患者痛性神经病变起病急，发展迅速，短期内疼痛显著，可排除患者并用药物及本身疾病进展导致的痛性神经病变。根据以上5条，可判定该不良反应结果为可能。

2.2 胰岛素相关性急性痛性神经病变鉴别诊断

胰岛素治疗后血糖波动导致急性痛性神经病变的主要特点是血糖快速控制后出现的神经痛，其起病急、发展快，疼痛症状在2周内即很显著。本病通常需要与糖尿病周围神经病变进行鉴别诊断[2]。但糖尿病周围神经病变引起的疼痛往往为慢性起病。其他鉴别诊断如脊柱病变、脑血管病变或中枢神经系统病变、局部严重的动静脉血管病变（如动脉栓塞、淋巴管炎）、骨质疏松等，也可引起疼痛症状[2-3]。患者入院后相关骨代谢、甲功、肿瘤系列、超声等检查亦可排除上述病因。该患者既往体健，起始胰岛素治疗后第22天突然出现四肢疼痛，逐渐加重至影响行动。胰岛素治疗前血糖控制差，HbA1c 15.2%，胰岛素治疗2个月后HbA1c 8.8%，2个月期间HbA1c下降6.4%。血糖下降速度过快，痛性神经病变起病急，发展快，且在诊疗过程中排除了患者具有糖尿病周围神经病变的可能。因此，该患者急性痛性神经病变考虑可能是胰岛素治疗后血糖波动所致。

2.3 胰岛素相关性急性痛性神经病变发病机制

目前报道的胰岛素相关性急性痛性神经病变的发病机制尚未完全阐明。Llewelyn等[4]提出胰岛素相关性急性痛性神经病变的发病可能与神经纤维再生和异位冲动形成有关。高血糖引起轴突损伤、变性，血糖正常后损伤的轴突再生及神经纤维急性损伤后快速而活跃的再生可引起疼痛。Tesfaye等[1]认为胰岛素神经炎的发生可能与神经内膜缺血有关。该研究发现患者神经外膜血管增生，且存在神经外膜动静脉短路，这些改变使得供给神经内膜的血液流向神经外膜，从而造成神经内膜缺血，于是引起神经痛。有研究[5]认为，快速的血糖改善（即使没有低血糖），使神经细胞获得的葡萄糖相对减少，导致神经细胞缺血、缺氧，引起神经细胞能量危机，最终引起疼痛。虽然关于胰岛素相关性急性痛性神经病变有各种假说，但公认的发病机制是血流动力学异常，神经纤维结构轻微损伤及血糖波动导致代谢生化改变[6]。

2.4 胰岛素相关性急性痛性神经病变药物治疗

胰岛素相关性急性痛性神经病变的发病机制目前尚不完全清楚，故病因治疗较为困难。由于其是一种自限性疾病，主要治疗策略为对症治疗[2,7]。因疼痛为其主要症状，且程度剧烈，故缓解疼痛应放在药物治疗的首位[8]。Aladdin等[7]报道了2例胰岛素相关性急性痛性神经病变患者使用普瑞巴林（75 mg，bid）8周后疼痛和睡眠明显改善。Gibbons等[9]认为胰岛素治疗导致的急性痛性神经病变的药物治疗包括抗惊厥药、抗抑郁药、阿片类止痛药等，这些药物通常联合使用。Guldiken等[10]也曾报道过胰岛素治疗导致的急性痛性神经病变的患者在使用盐酸文拉法辛（75 mg，qd）治疗3 d后，疼痛完全缓解。此外，普瑞巴林、度洛西汀、加巴喷丁、阿米替林、文拉法辛、曲马多、羟考酮等也是国内外指南推荐的治疗痛性神经病变的药物，对于胰岛素相关性急性痛性神经病变的止痛治疗也可以作为参考[11-12]。

综上所述，胰岛素治疗后血糖快速下降导致的急性痛性神经病变，因其起病急、疼痛剧烈、难以忍受，严重影响行动等特点，已成为临床上较为棘手的问题。针对该类型胰岛素治疗后导致急性痛性神经病变的患者，作为一名临床药师，在排除疾病本身的可能的同时，应积极从药物方面进行考虑，及时识别和判断是否为药物引起的不良反应，积极与医生进行沟通，建议在血糖控制初期，尤其是血糖过高的患者不宜快速降糖，以避免此类不良反应对患者造成不良后果。对于患者，临床药师应告知其该病具有自限性，不必过多担心而引起情绪波动。

[参考文献]

[1] Tesfaye S, Malik R, Harris N,et al.Arterio-venous shunting and proliferating new vessels in acute painful neuropathy of rapid glycaemic control (insulin neuritis)[J]. Diabetologia, 1996, 39(3):329-335.

[2] 李玉成，杨震，张洪梅，等.胰岛素神经炎的临诊应对[J].中华内分泌代谢杂志，2016，32（11）：952-955.

[3] Cuenca H, Segura G, Martínez A. Insulin neuritis or treatmentinduced diabetic neuropathy of diabetes[J]. Neurologia, 2016, doi:10.1016/j.nrl.2016.06.007.

[4] Llewelyn JG, Thomas PK, Fonseca V, et al. Acute painful diabetic neuropathy precipitated by strict glycaemic control[J]. Acta Neuropathol, 1986, 72(2): 157-163.

[5] Low PA, Singer W. Treatment-induced neuropathy of diabetes: an energy crisis?[J]. Brain, 2015, 138(Pt 1): 2-3.

[6] 张会峰，徐丹丹，赵志刚.胰岛素治疗相关急性痛性神经病变研究进展[J].中华糖尿病杂志，2015，7（9）：584-586.

[7] Aladdin Y, Jeerakathil T, Siddiqi ZA. Insulin Neuritis and Effect of Pregabalin[J]. J Clin Neuromuscul Dis, 2017, 19(1): 1-4.

[8] 杨利，李蓉.胰岛素神经炎的诊疗进展[J].现代医药卫生杂志，2016，32（1）：66-68.

[9] Gibbons CH. Treatment induced neuropathy of diabetes-Long term implications in type 1 diabetes[J]. J Diabetes Complication,2017, 31(4): 715-720.

[10] Guldiken S, Guldiken B, Arikan E, et al. Complete relief of pain in acute painful diabetic neuropathy of rapid glycaemic control(insulin neuritis) with venlafaxine HCL[J]. Diabetes Nutr Metab,2004, 17(4): 247-249.

[11] 中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经电生理学组，中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组.痛性周围神经病的诊断和治疗共识[J].中华神经科杂志，2012，45（11）：824-827.

[12] Vinik AI. Diabetic sensory and motor neuropathy[J]. N Engl J Med, 2016, 374(18): 1797.