理气活血滴丸治疗冠心病稳定型心绞痛中国专家共识

心绞痛是由于冠状动脉粥样硬化、狭窄等和/或痉挛导致的心脏短暂缺血。其中，稳定型心绞痛的发作程度、发作频率、性质及诱发因素在数周乃至数月内无明显变化[1]。冠心病稳定型心绞痛属于中医学“胸痹”“心痛”范畴。越来越多的临床研究和实践表明，中成药在冠心病稳定型心绞痛的预防、治疗中具有重要作用[2-4]。理气活血滴丸是我国自主研发的中药6类新药[5]，2012年获国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准上市，用于冠心病稳定型心绞痛Ⅰ级、Ⅱ级心阳不足、心血瘀阻证的治疗。为提高理气活血滴丸防治冠心病稳定型心绞痛的水平，规范其在冠心病稳定型心绞痛中的应用，中国中西医结合学会心血管病专业委员会组织相关专家，以传统中医辨证论治为基本点，对其药理作用和现有临床有效性、安全性数据进行了系统回顾分析和总结，并讨论起草了《理气活血滴丸治疗冠心病稳定型心绞痛中国专家共识》。本共识仅根据现有研究证据和专家经验形成，旨在为临床用药提供参考，但并非医疗行为标准或规范，随着临床实践发展以及新的证据不断出现，将会不断更新和完善。

1 理气活血滴丸的来源与成分

理气活血滴丸来源于20世纪70年代邱德文教授对米槁的临床应用和药理学研究，将苗族用药习惯与现代中医理论相结合，研制了以大果木姜子为主药，辅以薤白、川芎、艾片组方的理气活血滴丸，用于治疗冠心病稳定型心绞痛[6-10]。

大果木姜子是治疗胸痛、胸闷的代表性苗药，为樟科樟属植物米槁的干燥果实。《中药大辞典》记载：“性味辛温、无毒。功用主治为散寒祛湿、行气止痛。治吐泻、胃寒腹痛、脚气、肿毒”。在方中起到通阳活血之功，为君药。

薤白和川芎共为臣药，其中薤白味辛、苦，性温，具有通阳散结，行气导滞作用，《本草求真》记载：“薤，味辛则散，散则能使在上寒滞立消；味苦则降，降则能使在下寒滞立下；气温则散，散则能使在中寒滞立除；体滑则通，通则能使久痼寒滞立解”，与君药合用，增强了全方通阳宽胸之效；川芎味辛，性温，具有活血行气，祛风止痛之能，《本草正》谓“其性善散，又走肝经，气中之血药也”，《本草汇言》曰“味辛性阳，气善走窜而无阴凝粘滞之态，虽入血分，又能去一切风、调一切气”，与君药合用，增强了全方理气活血之效。

艾片为佐使药，性辛、微寒，味苦，可开窍醒神，清热止痛，在方中治寒反佐辛凉，取其辛散，以运诸药。纵观全方，辛开苦降，寒热并用，既能通阳宽胸，又能理气活血，兼具芳香温通和活血化瘀的双重功效，因此可起到理气通阳，活血定痛的作用，对冠心病心绞痛心阳不振、心血瘀阻证效果显著。

2 理气活血滴丸药理作用[11-22]

2.1 对健康实验动物心血管功能的影响 多种健康实验动物模型研究结果显示，理气活血滴丸可明显减少小鼠自发抬腿次数和前腿抬举次数，延长小鼠常压缺氧、异丙肾上腺素诱导缺氧的存活时间，表明其具有镇痛、镇静、抗缺氧的药理作用。同时对抗乙酰胆碱(Ach)、组胺等对肠肌的收缩作用，明显松弛平滑肌；在降压同时，对心脏有明显负性变力作用，似呈β受体阻滞剂作用，此作用有助于减少氧耗，可改善心肌缺血；使健康实验犬动脉血压缓慢降低，心率减慢，心输出量减少；左室内压和左室压力变化速率降低；冠状动脉血流量增加，心脏指数和外围阻力降低。

2.2 对心肌缺血实验动物心血管功能的影响 多种心肌缺血实验动物模型研究结果显示，理气活血滴丸能增加离体豚鼠心脏冠状动脉流量、减慢心率、降低心肌收缩力，能明显对抗垂体后叶素引起的ST段缺血性改变。表明理气活血滴丸具有抗心肌缺血作用。

2.3 对“血瘀证”实验动物血液流变学的影响 在血瘀证大鼠动物模型中，理气活血滴丸各剂量(0.38 g/kg、0.24 g/kg、0.20 g/kg)均能明显降低大鼠全血黏度、血细胞比容，减少纤维蛋白原，缩短红细胞电泳时间，降低血小板聚集率及程度。提示理气活血滴丸有活血化瘀、抗血小板聚集及抑制血栓形成作用。

2.4 对“阴寒凝滞证”实验动物治疗作用机制 在冰水刺激法和腹腔注射盐酸异丙肾上腺素复制的大鼠“阴寒凝滞证”心肌缺血模型实验研究中，理气活血滴丸各剂量均能显著降低血浆内皮素含量，升高血浆降钙素基因相关肽含量。表明其对血浆内皮素、降钙素基因相关肽水平的调节作用，可能是其改善阴寒凝滞证缺血性心脏病的机制之一。

3 理气活血滴丸治疗冠心病的临床疗效[23]

3.1 冠心病心绞痛的预防和治疗 理气活血滴丸Ⅱ期研究选取冠心病稳定型心绞痛中医辨证为心阳不足，心血瘀阻证病人240例，随机分为治疗组和对照组，每组120例，分别给予理气活血滴丸(每次10粒，每日3次)、复方丹参滴丸(每次10粒，每日3次)治疗，进行历时4周的双盲治疗期。治疗后结果显示，治疗组与对照组心绞痛总有效率分别为67.24%和50.43%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；在心绞痛症状积分方面，治疗组下降幅度明显大于对照组(P<0.01)；治疗组和对照组的硝酸甘油停减率分别为80.00%和70.21%，两组差异无统计学意义(P=0.104)；在心电图疗效方面，治疗组有效率为74.14%，明显高于对照组的45.05%，差异有统计学意义(P=0.00)；在中医证候评分方面，治疗组有效率为84.17%，高于对照组的77.50%，差异有统计学意义(P<0.05)；在改善胸痛、气短方面，两组差异有统计学意义(P=0.010)；在运动试验疗效方面，两组差异均无统计学意义(P=0.44)。

在此基础上开展的Ⅲ期临床研究，共入组480例受试者，其中理气活血滴丸组(治疗组)360例，复方丹参滴丸组(对照组)120例。治疗后治疗组与对照组的心绞痛总有效率分别为68.91%和66.76%，两组差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组和对照组的硝酸甘油停减率分别为87.67%和78.43%，两组差异无统计学意义(P=0.085 7)；在心电图疗效方面，治疗组有效率为55.37%，与对照组(52.10%)比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组2周末、4周末中医证候评分与基线比较，差异均有统计学意义。两组间各时间点比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后4周末，两组运动试验的阳转阴率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

Ⅱ期、Ⅲ期临床研究结果表明，理气活血滴丸治疗冠心病心绞痛心阳不足、心血瘀阻证在减轻心绞痛症状积分，降低心绞痛疼痛程度，减少持续时间、发作次数，改善胸痛、胸闷、气短、心悸、畏寒等症状方面具有显著疗效，其疗效与复方丹参滴丸相当。

理气活血滴丸上市后，在全国41家中心开展了Ⅳ期临床研究，共入组2 433例冠心病稳定型心绞痛患者，4周后心绞痛症状的总有效率72.3%，心电图有效率52.53%，硝酸甘油停减率达到88.80%。除了心绞痛疼痛程度、发作次数、持续时间等症状较治疗前有所改善外，生活质量与用药前相比亦有显著提高(P<0.01)。再次验证了Ⅱ期、Ⅲ期临床研究的结果，说明理气活血滴丸对冠心病稳定型心绞痛有较好的治疗作用，还可改善患者的生活质量，延缓疾病进展，在冠心病稳定型心绞痛治疗中有一定的临床应用价值。

3.2 老年冠心病心绞痛的治疗 老年人是冠心病的主要患病人群，并发症和基础疾病较多。抗心绞痛药物如硝酸酯类、β受体阻滞剂和钙拮抗剂的耐药和不良反应，可导致疗效降低、患者服药依从性下降，进而影响疗效。理气活血滴丸Ⅳ期临床研究中可进行疗效评价的65岁以上老年患者为1 008例，65岁以下患者1 177例。给药4周后，年龄≥65岁组心绞痛有效率为71.5%，<65岁组为73.2%，两组心绞痛有效率比较差异无统计学意义(P=0.373)，两组不良事件发生率和服药依从性基本一致。表明对于老年冠心病心绞痛患者，理气活血滴丸疗效可靠，安全耐受性好，可以推荐使用。

3.3 合并高血压的治疗 高血压是冠状动脉硬化发病原因中极其重要的因素，冠心病心绞痛患者往往伴有高血压。Ⅳ期临床研究中可进行疗效评价的合并高血压患者为1 002例，未合并高血压患者1 183例。给药4周期后，合并高血压患者组心绞痛总有效率为74.05%，未合并高血压组为71.09%(P=0.123)，两组不良事件发生率和服药依从性基本一致。表明对于合并高血压的冠心病心绞痛患者，理气活血滴丸疗效与未合并高血压的冠心病心绞痛患者相当，安全耐受性好，可以推荐使用。

3.4 冠心病合并糖尿病的治疗 Ⅱ型糖尿病是冠心病最常见的合并症，临床胸痛症状常不典型，但对患者的活动能力和生活质量有很大影响，需要积极控制。理气活血滴丸Ⅳ期临床研究中共纳入了521例合并糖尿病患者，心绞痛有效率为70.8%，未合并糖尿病患者的心绞痛有效率为73.0%，合并糖尿病组有效率与未合并糖尿病组比较差异无统计学意义(P=0.342)。此外合并糖尿病组与未合并糖尿病组在硝酸甘油减停、心绞痛发作和改善心肌缺血的心电图等指标方面比较差异无统计学意义。表明理气活血滴丸对于合并糖尿病的心绞痛患者疗效是可靠的。

3.5 合并心律失常的治疗 心肌缺血或心肌梗死后，导致心脏重塑或心脏重构，局部组织的交感神经过度激活，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的过度兴奋，使得心肌组织自律性折返，触发活动电荷度增加，导致心律失常。多表现为心动过速、心动过缓、心律不齐或室性期前收缩等。心律失常作为冠心病的主要临床表现之一，多数患者可有心悸、胸闷等症状。合并心律失常的心绞痛患者，可随心绞痛同时发生和加重。理气活血滴丸改善心绞痛和心肌缺血的作用有助于改善冠心病所致的心律失常。理气活血滴丸Ⅳ期临床研究结果显示，在常规西药治疗的基础上服用理气活血滴丸可进一步改善患者的心功能分级、生活质量等。

4 理气活血滴丸的安全性

理气活血滴丸非临床安全性评价研究结果显示其安全窗口宽，长期使用安全性好。小鼠一次灌胃给予理气活血滴丸半数致死量(LD50)=14.689 g(合生药169.8 g/kg)，为临床拟用剂量的979倍，LD5095%可信限为16.451 g～13.116 g(合生药190.2 g/kg～151.6 g/kg)，表明理气活血滴丸临床拟用剂量安全。大鼠灌胃给予理气活血滴丸1.5 g/kg、0.75 g/kg、0.37 g/kg(含生药17.34 g/kg、8.67 g/kg、4.33 g/kg)3种剂量，分别为临床成人用量的100倍、50倍、25倍，连续12周，各组大鼠体重、摄食量均逐日增长，行为活动、皮毛、粪便未见异常变化，血液生化各项指标及主要脏器系数与空白对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，脏器病理组织学检查未见与毒理学有关的异常变化。经停药2周，未见延迟毒性反应。提示理气活血滴丸在临床推荐剂量下使用毒性较低，服用较安全。

Ⅱ期、Ⅲ期临床研究共纳入试验组(理气活血滴丸组)受试者478 例，试验前后进行血尿便常规、肝功能、肾功能检查，其中绝大多数检查结果治疗前后均正常，未发现与试验药物有关的实验室指标异常；与药物有关的不良反应共发生4例，1例用药后10 d出现中度皮疹，停药后缓解；1例于第1次服药后全身皮肤出现轻度阵发性皮疹，停药后消失；1例用药8 d后出现轻度胃脘不适，阵发性，停药后消失；1例服药5 d后出现中度头痛、头晕，阵发性，减少剂量后头痛、头晕消失。

Ⅳ期临床研究结果显示，在临床广泛使用情况下，理气活血滴丸主要不良事件包括胃部不适、皮疹、瘙痒、头痛、头晕等，均为轻度或中度，停药或对症处理后均恢复正常。此外，理气活血滴丸与阿司匹林、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂等药物联合使用时，不会增加出血等风险，总体安全性良好。

5 理气活血滴丸的临床应用建议

5.1 临床应用范围 ①理气活血滴丸用于冠心病稳定型心绞痛，症见胸闷、胸痛、形寒、肢冷、心悸、气短，舌质淡或暗，舌苔白，脉沉细，属于阳气不足、阴寒凝滞证候者；②根据Ⅳ期临床研究的结果，理气活血滴丸可以单独或在冠心病心绞痛标准治疗的基础上长期联合使用，与药物相关的不良反应中，常见消化道反应和头痛、头晕，偶见皮疹、瘙痒，有消化道不适或头痛、头晕，易发生皮肤过敏者应慎用；③根据基础和临床研究结果，理气活血滴丸还适用于不能耐受硝酸酯类、服用阿司匹林或氯吡格雷血小板低反应性、运动耐量下降的治疗；④用于不能耐受冠心病心绞痛基础治疗的老年患者。

5.2 理气活血滴丸的使用方法 理气活血滴丸常规推荐剂量为10粒/次，每日3次，口服，4周为1个疗程，根据病情可延长服用时间；如果患者服药后有胃部不适，建议饭后30 min服用，如果较严重的可以减量或停用。

6 结 语

理气活血滴丸是我国具有独立知识产权的民族药产品，系统的药效学研究及Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期临床研究结果显示，理气活血滴丸治疗冠心病稳定型心绞痛心阳不足、心血瘀阻证具有良好的缓解和预防作用，且安全性好。但由于其上市时间短，使用人群相对偏少，产品特性还未充分发掘。因此，在今后的临床使用中应主动收集临床资料，发掘其产品特性，以期更为深入客观地认识理气活血滴丸的临床作用。

共识指导专家：陈可冀院士(中国中医科学院西苑医院)

共识执笔专家：吴宗贵(上海长征医院)、王晓峰(新疆维吾尔自治区中医医院)、周亚滨(黑龙江中医药大学附属第一医院)

参加编写人员：陈可冀(中国中医科学院西苑医院)、陈玲(陕西中医药大学附属医院)、安冬青(新疆医科大学中医学院)、刘红旭(首都医科大学附属北京中医医院)、毛静远(天津中医药大学第一附属医院)、施海明(复旦大学附属华山医院)、王阶(中国中医科学院广安门医院)、朱明军(河南中医学院第一附属医院)、梁春(上海第二军医大学附属长征医院)、陈晓虎(江苏省中医院)、林谦(北京中医药大学东方医院)、刘中勇(江西中医药大学附属医院)、马晓昌(中国中医科学院西苑医院)、胡元会(中国中医科学院广安门医院)、陈守强(山东中医药大学第二附属医院)、邓兵(上海中医药大学附属龙华医院)、邓悦(长春中医药大学附属医院)、戴小华(安徽中医药大学第一附属医院)、樊瑞红(天津市中医药研究院附属医院)、刘宝山(天津医科大学总医院)、李逢春(西安市中医医院)、龙明智(南京医科大学第二附属医院)、刘淑荣(吉林省中医药科学院第一临床医院)、陆峰(山东省中医院)、卢健棋(广西中医药大学第一附属医院)、孙刚(贵阳中医学院第一附属医院)、孙杰(马鞍山市人民医院)、吴宗贵(上海长征医院)、王晓峰(新疆维吾尔自治区中医医院)、王磌(山东省交通医院)、王振涛(河南中医药大学第二附属医院)、王肖龙(上海中医药大学附属曙光医院)、王慧智(贵阳市第二人民医院)、许东云(昆明医科大学第一附属医院)、徐慧(济南市中医医院)、徐惠梅(黑龙江省中医药科学研究院)、肖长江(湖南省中医药研究院附属医院)、徐新娟(新疆医科大学第一附属医院)、肖泓(云南省中医院)、许勇(成都中医药大学附属医院)、夏碧华(贵州医科大学第二附属医院)、许滔(贵阳中医学院第二附属医院)、袁晖戌(黑龙江中医药大学附属第二医院)、叶穗林(广州市中医医院)、张颖(昆明医科大学第一附属医院)、周亚滨(黑龙江中医药大学附属第一医院)、赵英强(天津中医药大学第二附属医院)、张雪娟(青岛大学附属医院)