中医精准医学治疗心力衰竭的思索

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“精准医学计划”(precision medicine initiative，PMI)，即充分考量病人基因、环境及生活方式存在的个体差异以达成有效的疾病治疗和预防的个体化医疗模式[1]。精准医学本质是利用基因组学、蛋白质组学、代谢组学等技术或医学前沿技术，结合大数据计算工具对大样本人群与特定疾病类型进行生物学标志物的分析、鉴定、验证与应用，鉴别未病状态，对疾病不同状态或过程进行动态的精确描述和分层，最终实现对疾病靶向精确改善和管理，提高疾病预防与诊治效益[2]。

中医学以整体观念和辨证论治为指导，坚持“同病异治”“异病同治”及个体化特色治疗，与精准医学理念不谋而合。中医精准医疗(Traditional Chinese Precision Medical Treatment，TCPM)是在中医药理论指导下，结合精准医学理念，实现精准的病证分类和诊断，制定个性化的健康维护、疾病预防、诊疗和康复方案，并阐明其疗效和安全性机制的新型中医医疗[3]。本研究旨在介绍中医精准医学治疗心力衰竭的方法和思路。

1 精准辨证

中医学的特色和优势在于辨证论治，实质是对复杂疾病的全面把握和对病人的个体化治疗[4]。证候辨识的客观化、精确化是中医药有效施治的前提。中医认为，证的形成主要与个体体质差异有关，随着病程发展、病情演变而不断变化，是疾病的本质[5]。中医传统辨证方法具有整体性、时相性、动态性、灵活性及个体化治疗的特点，在一定程度上反映疾病本质，但以主观经验为主，缺少客观化、定量化指标，从长远角度观察，整体把握疾病缺乏主动性和预见性[6]。证候生物学基础是中医药研究领域的重点，该研究的两大关键、难点在于说明宏观的证候表形与微观的生物学指标之间的复杂关系，及缺乏阐释证候内在整体性的具体研究方法[7]。鉴于中医证本身的复杂性、辨证策略的灵活性及辨证过程中机体内部环境、遗传、时空等因素的交互作用等特性，应特别强调系统生物学、网络医学等多学科知识交叉应用，中医证候突破单一生物学指标局限性[8-9]。

心力衰竭是危重病症，应坚持“宏观辨证”与“微观辨证”相结合[10]，阐明“分子/细胞/组织/器官-疾病-临床表征-证候”关系，建立心力衰竭多参数、多组分“病证-临床表征结合的生物信息网络”，全面揭示心力衰竭中医证候动态演变过程中机体结构、功能、遗传等方面特异性和相关性的现代生物学基础和特异性标志物。建立符合心力衰竭中医临床证候特征及演变规律的证候定量或半定量诊断标准，是准确辨证的基础。由医生通过“望、闻、问、切”手段，采集病人睡眠情况、饮食情况、二便情况等主观感知和客观体征变化等的临床标准，缺乏有效的量化分级和定性指标。已有研究表明，疾病的临床表征，即症状和体征，与分子水平组件(如基因和蛋白交互作用等)之间存在联系[11]。Li等[12]通过数据挖掘技术建立寒热证的神经内分泌免疫网络。Zhou等[13]通过数据挖掘技术提取证-疾病关系和疾病-基因关系，建立中医证和基因相关网络。证候基因组学深刻揭示证候形成的基因基础，从生命活动遗传信息变化水平揭示证候的生物学本质[14]。代谢组学定量检测并分析生物体受疾病诱导产生病理生理刺激和遗传修饰后的生物基质中代谢组(即小分子代谢物群)的变化，寻找与证型相关的共性特征标志物(群)及相应代谢网络，解释“证”的生物学本质[15-16]。蛋白质组学从机体、组织或细胞等不同层次的蛋白质活动角度，探讨同病异证或异病同证的蛋白质差异表达及翻译后的修饰情况，从整体蛋白质表达水平阐明证候形成与发展的基本规律。亦有学者将血液B型钠尿肽、超敏C反应蛋白、高半胱氨酸、尿微量白蛋白引入冠心病慢性心力衰竭的中医辨证分型[17-18]。因此，依据心力衰竭证候发生和多因素致病的关联特性，从基因组、转录组、蛋白质组、代谢组等多参数的表达水平或表达产物的差异性，深入比较分析参与心室重构、心力衰竭发生发展中细胞、神经递质、基因、蛋白调节等层面的标志物与疾病亚型和级别特异性、临床表型特异性、中医心力衰竭各证型的相关性，发现心力衰竭不同证型群体共性和个体特征性，寻找特异性和敏感性指标，确立相应的中医证候诊断依据，这不仅全面、准确地阐明“证”的生物学基础、病证传变规律及演化机制，更能实现对心力衰竭的客观化、微观化、精准化分层辨证。

2 精准治疗

心力衰竭具有迁延难愈、证候复杂多变特点，决定其分阶段、分层次、多途径、多靶点的综合治疗模式。中医药精准治疗心力衰竭突出其“因人制宜”基础上的“不治已病治未病”，体现精准治疗的“个体化”预防理念，符合现代医学对慢性心力衰竭重视未病先防和长期治疗的原则。基因多态性是个体化的分子学基础，即个体的阴阳、气血盛衰状态和倾向不同，对致病因素的反应及发病的阈值各不相同。如痰湿质病人由于微循环障碍及血脂、血糖、脂联素等代谢方面的异常，较非痰湿质病人更具有心脑血管高危风险倾向[19-21]。

中医精准治疗心力衰竭应从以下几点体现，首先，注重个体的复杂性，结合个体遗传特征对个体或群体的健康状况进行全面监测和个体分析、评估，建立基于中医证候、个体差异、临床数据和生物学标志物的风险预测模型，了解不同证候人群心力衰竭患病倾向及异同规律，明确个体疾病易感基因，特别与心力衰竭证候相关的基因突变、代谢酶多态性、转运蛋白的多态性等，提供个体化精准防治。如冠心病、高血压是心力衰竭两大基础病因，对冠心病、高血压病人积极干预并对无症状的病人或无明显“充血性”症状的病人进行提前治疗、预防。其次，临床实施过程中，考虑个体体质差异、疾病不同阶段的病机、病证特点，不间断靶向目标治疗同时，针对特异性、关键性、敏感性调控靶点多途径、多靶点(如心肌重塑、抗氧化应激、抑制心肌细胞凋亡、改善血流动力学、调节免疫功能等)的整体灵活组方用药，从而实现中药科学、合理、精准、安全的全程干预目标。最后，利用基因谱、蛋白质谱等技术，以病证生物分子网络的关键环节为靶标，多参数分析衡量方药成分的靶标谱与病证生物分子网络关键环节的关系，明确“中药(复方)-靶标/非靶标-疾病-证候”之间的相互关系及中药干预的靶点和作用，实现基于证据的中药(复方)和靶目标治疗个性化精准医学紧密相连。

3 精准评价

在心血管疾病研究领域，以心血管事件为终点指标的大型临床试验为临床指南的建立提供了可信证据[22]。终点指标的临床评价常建立在大量病例数的随机对照试验基础上，需要较长的研究周期和巨额资金投入。以西医心血管的疗效评价方法和标准评估中医临床疗效，忽视中医的自身特色与优势，难以切实反映中医疗效。开发分子遗传学数据常见和(或)少见变异与临床数据结合的工具，实现中医药治疗心力衰竭的精准评价，评估指标从单纯症状、体征表现、心脏解剖结构的变化评价心功能等指标，发展到生物学信息(蛋白、基因、代谢等)，协助临床决策和疗效评价，是凸显个体化中医精准医学的进步。在多组分、多系统的“病证-临床表征结合的生物信息网络”和“病证-方药结合的分子生物学网络”基础上，全面评估中医临床表征、疾病分子生物学标志物、病人生存质量评价报告、生存年限、心血管事件等权重，建立反映中医药治疗心力衰竭优势的整体调节、高阶、多维、动态的“整体调节”精准评价方法。

4 小 结

随着高通量组学技术、生物信息学、系统生物学、精准医学等学科开创性发展，实现对疾病完全不同的大数据收集和分析，允许重新审视疾病病因，细化、分层或重新分类疾病，并确定新的疾病机制和治疗方式。建立心力衰竭多组分、多系统的“病证-临床表征/方药结合的生物信息网络”，发展中医药正确的诊断、正确的时间、正确的药物、正确剂量(right diagnosis，right time，right drugs，right dose，4R)的精准治疗，以最大限度地提高治疗的有效性、敏感性、安全性、优化性及标准化、现代化。