癫痫与抗菌素之间相关性的研究进展

李东旭， 邱晓维综述， 徐祖才审校

癫痫是神经系统常见的慢性病之一，全球约有7000万癫痫患者，其中90%以上的患者分布在中、低等收入国家[1]。我国癫痫患者近千万，癫痫患病率逐年升高，每年新发病例40～60万[2]。癫痫不仅降低患者生活质量，且影响心理健康，使其易受社会歧视、误解。更为甚者，癫痫发作会导致患者死亡率升高。在妊娠期，癫痫患者及胎儿的不良事件风险明显增加，孕妇分娩时死亡风险也会增加11倍[3]。此外，儿童和老年患者作为两特殊群体，是癫痫发病的两个高峰时期，容易并发感染性疾病。患者癫痫反复发作之际，气道分泌物增加，易引起吸入性肺炎或肺部感染。并且，感染又会加重癫痫发作，甚至诱发持续状态，形成恶性循环。故癫痫患者合并感染性疾病时，需要使用抗菌药。抗菌药是由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质[4]。自1943年青霉素应用于临床以来，抗菌药的种类已达数千种，在临床上常用的亦有几百种，而抗菌素对神经系统具不同的毒副作用，包括影响体内抗癫痫药物的血清水平和活性[5]。而对于癫痫患者，一些抗菌药物的使用与癫痫发作有关，所以癫痫患者合并感染性疾病时，需慎重选择抗菌药种类。现将抗菌药素与癫痫的相关性作一综述，以期为癫痫患者抗菌药物的选择提供参考依据。

1 β-内酰胺类抗菌素与癫痫

β-内酰胺类抗菌素是一种广谱抗菌素，其中包括头孢菌素、青霉素及其衍生物、单酰胺环类和青霉烯类酶抑制剂等，该类抗菌素可以引起广泛的神经毒性[6]，包括癫痫发作。因此，癫痫患者应慎用。由于其β-内酰胺环结构，对皮质锥体细胞的GABA传递具有抑制作用，其致痫性也是半合成β-内酰胺类抗菌素(包括氨基青霉素)的特征[7]。

1.1 头孢菌素 头孢吡肟主要适用于敏感菌所致的下呼吸道、皮肤和骨组织、泌尿系、妇科和腹腔感染以及菌血症等。常见的不良反应包括出现局部刺激、二重感染、消化道反应、药热、头痛、恶心、呕吐等。对头孢吡肟、青霉素或其他β-内酰胺类抗生素有即刻高敏反应的患者禁忌使用。据报道，一铜绿假单胞菌引起的呼吸道感染患者，连续静脉使用头孢吡肟32 d后，出现精神异常、意识障碍及全身性肌阵挛。视频脑电图的结果与症状性肌阵挛状态癫痫(MSE)的诊断相符，所以其可能是导致缺氧性昏迷患者MSE的原因[8]。Tanaka A等对接受头孢吡肟治疗的183例患者和美罗培南治疗的745例患者进行了回顾性分析，发现头孢吡肟治疗组惊厥样癫痫发作率明显高于美罗培南治疗组。在头孢吡肟所引起癫痫发作患者中，均有脑部疾病，因此，脑部疾病可能会增加头孢吡肟相关癫痫发作的风险[9]。Sutter R指出：青霉素、第四代头孢菌素会使症状性癫痫发作的风险增加，在给予特定的患者这种抗菌素治疗期间，提倡密切监测血清中抗菌药物的浓度[10]。而在基础实验中，Hussein AM却得出了其他结论，他使用SD大鼠进行模拟实验来观察头孢曲松对戊四氮(PTZ)诱导点火模型中的氧化应激和间隙连接蛋白(Cx-43)表达的影响。通过比较PTZ点燃组和头孢曲松治疗组以及正常组，可以得出头孢曲松可以显着改善PTZ引起的惊厥，并引起海马区氧化应激标志物和Cx-43表达的显著降低，这些发现为头孢曲松的抗惊厥作用提供了基础实验依据[11]。

1.2 碳青霉烯类抗菌素 碳青霉烯类抗菌素包括亚胺培南、美罗培南、帕尼培南及厄他培南等。该类抗菌素的抗菌广谱及活性强，对呼吸系统感染、泌尿系统感染及败血症等疗效均好。然而，对于癫痫患者，特别是伴有肾功能不全者，应避免此类抗菌素的选择，因为它可引起癫痫发作[12]。究其神经毒性原因，主要是由其阻止GABA与受体结合，从而影响其神经抑制作用，引起神经突触传递兴奋性和抑制性失衡，导致癫痫发作易感性增加[13～15]。临床上常用的亚胺培南对革兰氏阳性、阴性的需氧和厌氧菌具有抗菌作用，主要用于革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌所致的呼吸道感染、胆道感染、泌尿系统和腹腔感染。西班牙Miranda Herrero等对2003年1月-2011年12月期间，同时接受VPA和碳青霉烯类药物治疗的28名儿童进行回顾性分析。其中，54.5%的患儿长期VPA治疗，且在入院前癫痫控制良好，在给碳青霉烯类药物后出现癫痫发作；此外，在给予碳青霉烯类药物前，40%患儿的基础VPA水平低于治疗范围，在引入碳青霉烯后，有88%的患儿基础VPA水平低于治疗范围[16]。尽管VPA和碳青霉烯抗菌素之间药物相互作用机制尚未完全了解，但有研究认为碳青霉烯类抗菌素在肝脏直接或间接地促进丙戊酸葡糖醛酸结合物的生成，引起VPA血清浓度降低；此外，在肠道该类抗生素可影响促进VPA吸收的肠内转运蛋白，或直接分解由肠细菌提供的β供葡糖苷酸酶，从而影响VPA的肠内吸收[17]。综上所述，碳青霉烯类抗菌素会引起血浆VPA水平降低，增加患者的癫痫发作。因此在临床上应尽可能避免同时使用这两种药物，如需共同使用这两种药物，应监测血浆VPA水平。

2 喹诺酮类抗菌素与癫痫

喹诺酮类抗菌素是一种新型合成的抗菌素，具有广谱、高效和低毒的特点，因而在临床上广泛应用，其毒副作用包括血糖变化、QT间期延长及癫痫发作等[18]。喹诺酮类抗菌素具有强效的惊厥活性，当与其它抗炎药物同时使用时，其惊厥活性能够得到增强[19]。患有中枢神经系统疾病的患者，特别是癫痫患者，应禁用该类抗菌素[20]。环丙沙星主要适用于敏感菌所致的呼吸道、尿道、消化道、胆道等部位的感染，尤其对需氧G杆菌抗菌活性高。有临床实践发现，颞叶癫痫患者应用环丙沙星滴眼液治疗鼻泪管阻塞，15 d后，出现与血清苯妥英水平降低相关的癫痫发作，当患者停用环丙沙星滴眼液后，苯妥英钠水平逐渐恢复，且无癫痫发作[21]。喹诺酮类抗菌素不仅对已知或怀疑中枢神经系统疾病的患者有影响，对无中枢神经系统基础疾病患者，也应谨慎使用并严密观察[22]。Agbaht K报道，一青年患者因服用环丙沙星治疗鼻窦炎，引起临床癫痫发作及脑电图出现癫痫波，而在使用环丙沙星之前，无癫痫发作史，且未接受任何其他药物治疗，据推测，环丙沙星可能会增加癫痫发作易感性[23]。左氧氟沙星为临床常见用药，主要用于上述革兰阴性菌所致的呼吸道、咽喉、扁桃体、泌尿道、中耳、鼻窦、泪囊、肠道等部位的急、慢性感染。但是喹诺酮类药物对过敏者、妊娠、哺乳期妇女，18岁以下患者及癫痫患者是禁用的。另有临床数据调研显示， 对16117名患者进行了左氧氟沙星不良反应监测，癫痫发作发生率为1.3%。发现肾病患者，75岁以上的患者和具有惊厥性疾病史的患者在左氧氟沙星治疗期间出现癫痫发作比例更高[24]。癫痫发作可能会由喹诺酮类药物单独引起，在使用这些抗菌素治疗具有药物性癫痫发作风险的患者时，特别是老年患者，应谨慎使用[25]。

3 其他种类抗菌素与癫痫

依维莫司是新型的大环内酯类免疫抑制剂。依维莫司是雷帕霉素的衍生物，临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。其作用机制主要包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用。常与环孢素等其他免疫抑制剂联合使用以降低毒性。Wiemer-Kruel A报道，一位13岁结节性硬化症合并部分癫痫发作患者，长期接受依维莫司(2.5 mg/d)的治疗，使用卡马西平维持2.5 y，期间无癫痫发作。在增加依维莫司剂量(5 mg/d)12 d后出现了难治性癫痫持续状态。 在未发现任何其他可能原因的情况下，其癫痫持续状态是被视为由大剂量依维莫司引起[26]。此外，抗结核类药物利福平，癫痫患者也应谨慎使用。使用利福平和氟西西林后，一位已知癫痫的患者尽管服用了卡马西平、丙戊酸和氯硝西泮来维持治疗，但仍出现抽搐；利福平会诱导几种细胞色素P450酶的产生，而抗癫痫药物的清除可能受此影响，因此抽搐可能是由利福平引起的[27]。甲硝唑，主要用于治疗或预防厌氧菌引起的系统或局部感染，如腹腔、消化道、下呼吸道及软组织、骨和关节等部位的厌氧菌感染，对败血症、脑膜感染也有效。Herreman G报道的一位肾脓肿患者因使用甲硝唑导致全面性惊厥发作伴四肢感觉异常，在停用甲硝唑后，不再出现惊厥性癫痫发作，且感觉异常在3 m内逐渐减少[28]。

4 总结及展望

碳青霉烯类、β-内酰胺类与喹诺酮类抗菌药的使用在临床上很常见，对于癫痫患者这个特殊群体，在选择抗生素时，应足够重视其与癫痫的之间的相关性，尽可能避免诱发癫痫发作的药物，虽然，头孢曲松类药物对癫痫患者获益的临床数据不多，但动物实验的结果，可以给临床医师选用该药一定理由，总之，癫痫患者抗菌药的选择是个复杂而棘手的问题，需要更多的临床大样本观察，提供更多实用性数据，指导临床用药。

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