过敏性紫癜的治疗进展

王今朝 石 年 毛 辉

过敏性紫癜(Henoch-Schonlein Purpura, HSP)是系统性IgA免疫复合物介导的白细胞破碎性血管炎，临床特征主要为皮肤非血小板减少性紫癜、关节炎或关节痛、腹痛、胃肠道出血及肾炎。病因及发病机制至今尚不完全明确，近年研究认为不仅与链球菌感染有关，幽门螺杆菌、病毒、支原体、药物、食物、虫咬、气候、精神因素等亦可引起[1]。发病机制包括机体免疫功能的异常，以及细胞因子、炎症递质和凝血机制的参与，并与基因遗传有关。HSP呈自限性，病程4周左右，但约有1/4患者愈后3～6个月后容易出现复发，其中常见症状之一即肾脏损害，导致过敏性紫癜性肾炎(Henoch-Schonlein Purpura nephritis, HSPN)，肾脏损害的程度直接影响着疾病的严重性和预后[2]。通过复习国内外HSP临床治疗的相关文献，本文对HSP治疗的进展予以综述。

1 一般治疗

急性期应卧床休息，积极寻找和去除致病因素，补充维生素，注意保持水电解质平衡。有消化道出血时应禁食，如腹痛不重，仅大便潜血阳性，可用流食。如有明显感染，予有效抗生素或抗病毒药物。注意寻找和避免接触过敏原。

2 对症治疗

有荨麻疹或血管神经性水肿时，应用抗组胺药物和钙剂。近年来又提出[3]用H2受体拮抗剂西咪替丁20～40 mg/(kg·d)分2次静脉滴注，1～2周后改为口服，15～20 mg/(kg·d)，分3次服用，继续用1～2周。其可能的治疗机制与抗组胺和免疫调节有关，另H2受体拮抗剂与Ts细胞的H2受体结合，抑制组胺或促胃泌素刺激引起的胃酸分泌，减轻患者腹痛[4]。有腹痛时应用解痉止痛药，关节症状明显时可予非甾体抗炎药。

3 糖皮质激素的应用

适用于HSP出现严重关节和(或)消化道症状，特别是胃肠道出血时。常用氢化可的松5～7 mg/(kg·d)静滴或泼尼松1～2 mg/(kg·d)，分2～3次口服，并逐渐减量。Reinehr等[5]回顾分析证实糖皮质激素可迅速改善HSP胃肠道症状。白英等[6]报道采用甲泼尼龙(MP)冲击治疗重症HSPN伴有胃肠道出血的患儿，收到满意效果。

对于HSPN患者，尽量结合病理分级和临床分型予以个体化治疗。尿检查轻度改变(即轻微蛋白尿、镜下血尿)、肾穿刺活检仅轻微改变或呈局灶性系膜增殖改变者，暂可不需激素治疗，先对症支持治疗，加强随访观察。而对临床表现为肾病综合征和肾炎综合征、急进性肾炎，病理改变为弥漫性系膜增殖伴局灶或弥漫性新月体形成，或呈膜增殖性肾炎者，则必须应用激素治疗。临床上常用泼尼松1～2 mg/(kg·d)，分2～3次口服，或用地塞米松、甲基泼尼松龙每日5～10 mg/kg静脉滴注，症状缓解后停用；对于呈急进性肾炎、病情凶险、组织病理上有新月体形成的患者，可用甲基泼尼松龙冲击治疗，每次10～30 mg/kg(总量<1 g)，每日或隔日1次，3次为1个疗程，继之改为泼尼松口服，并逐渐减量。

4 免疫抑制的应用

免疫抑制剂一般在糖皮质激素疗效不佳或重症HSP、急进性肾炎时考虑使用。Shin等[7]认为早期应用免疫抑制剂有助于肾损害组织病理学变化的改善。

4.1 环磷酰胺(Cytoxan，CTX) CTX可抑制T细胞介导的非特异性免疫、减少B淋巴细胞产生抗体。在应用糖皮质激素治疗的同时加用CTX 2.5 mg/(kg·d)，分3次口服，疗程8～12周；冲击治疗采用CTX 10 mg/(kg·d)静滴，2 d为1疗程，每隔2周重复应用1次。给药时注意水化[2000 mL/(m2·d)，包括饮水]和碱化[5%碳酸氢钠2～3 mL/(kg·d)]以减轻药物毒性。口服总量不超过250 mg/kg，静注总量不超过150 mg/kg。目前国内较认同CTX冲击疗法，认为此疗法可减少肾组织纤维化，并稳定肾功能。CTX的不良反应主要有胃肠道反应、出血性膀胱炎、骨髓抑制、肝损伤、性腺抑制、脱发、诱发恶性肿瘤，尤其是性腺抑制，与CTX总量和疗程有关，故要准确掌握CTX的用药指征。国外至今仍较广泛应用，认为利大于弊[8]。

4.2 硫唑嘌呤(Azathioprine，AZP) AZP对T细胞作用要比CTX强，不良反应相对后者轻，是HPSN肾炎综合征或肾病综合征口服激素疗效不佳时可选用的另一免疫抑制剂，常用2～3 mg/(kg·d)，分3次口服，6～12个月为1疗程，用药期间应定期复查血常规和肝功能等。有研究认为AZP可有效的预防HSPN的进一步发展[9]。

4.3 环孢素(Ciclosporin A，CsA) CsA主要选择性抑制Th细胞的增殖，减少IL-1、IL-2生成，有利于Ts细胞产生。有研究认为CsA对肾病综合征型的HSP疗效显著[10]。常用量为3～5 mg/(kg·d)口服，应用时注意监测肝肾功能和血压，严格监测血药浓度及调整剂量。

4.4 吗替麦考酚酯(Mycophenolate Mofetil，MMF) MMF在体内水解为具有免疫活性的霉酚酸，高度选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖，直接抑制B细胞的增殖而抑制抗体的形成，抑制动脉血管平滑肌细胞，纤维母细胞、内皮细胞的增生，从而减轻肾实质损害，且不良反应小。目前，MMF治疗肾小球疾病的剂量和使用时间无统一标准，一般国内成人MMF起始剂量为2.0 g/d，连续使用6个月后减量至1.5 g/d，继续服用6个月后减量至1.0 g/d，再服用1年，总疗程为2年[11]。吴玉斌等[12]采用MMF治疗40多例常规疗法效果不佳、糖皮质激素不良反应明显和恐惧CTX不良反应的HPSN患儿，在综合治疗的同时加用MMF[15～25mg/(kg·d)]，最大剂量1.0 g/d，分2次空腹服用，将泼尼松改为0.50～0.75 mg/kg隔日口服逐渐减量。所有病例随访9～36个月均无复发，近期有效率达100%。

5 抗凝、扩张血管及改善微循环治疗

5.1 抗凝、抗血栓药 HSP急性期往往存在不同程度的高凝状态，多种凝血因子水平异常。对于HSPN患者可加用抗凝药物。

5.1.1 双嘧达莫(潘生丁) 能减少血小板对血管壁的黏附作用，抑制前列腺素(PGI2)、5-羟色胺(5-HT)、血小板因子Ⅳ的释放，阻止免疫循环复合物(CIC)沉积和基膜通透性的改变[13]。常用剂量为3～5 mg/(kg·d)，分3次口服。

5.1.2 肝素 能缓解高凝状态，保护肾小球基膜电荷屏障，减少肾小球微血栓形成，抑制肾小球系膜和内皮细胞的增生。常用肝素125 U/(kg·d)加入适量葡萄糖液中静滴，1次/d，连用1～2周；或使用低分子肝素(商品名速避凝)，出血较少，无需特殊监护，使用方便，剂量以抗因子Xa活性单位计为60～100 Axa IU/(kg·d),儿童多使用速避凝0.3 mL(含低分子肝素钙7500 Axa ICU，即3075 Axa IU)皮下注射，1～2次/d，连用7～10 d，肌酐清除率<20 mL/min时，剂量减半。

5.1.3 尿激酶 有预防HSPN肾小球系膜增殖作用。治疗剂量为1000～1500 U/(kg·d)，静脉滴注，14 d为1个疗程。重症HSPN应用尿激酶冲击治疗，剂量为每次2500～3000 U/(kg·d)。Kawasaki等[14]应用MUPT(甲泼尼龙+尿激酶+双嘧达莫+华法林)治疗56例病理改变为III b以上的重症HSPN患儿[甲泼尼龙30 mg/(kg·d) 静脉滴注，最大剂量为1 g，连用3 d；尿激酶5000 U/(kg·d)静脉滴注，最大剂量为18万U，连用7 d，后改为泼尼松1 mg/(kg·d)口服，至少使用6个月，同时口服双嘧达莫和华法林]，尿蛋白在治疗6个月后明显减少，血中高凝状态得到改善，所以认为MUPT疗法治疗进展性肾病有效，尤其是在转变为纤维性新月体之前使用。

6 其它药物

6.1 人免疫球蛋白(Human Immunoglobulin，IVIG) IVIG可用于糖皮质激素治疗不佳或重症的HSP患者。大剂量IVIG可阻断巨噬细胞表面的Fc受体，抑制补体介导的免疫反应，中和毒素及自身抗体，调节细胞因子的产生[15]。常规用法0.4 g/(kg·d)，连用3～5 d，必要时2～4周重复使用1次。

6.2 孟鲁司特 白三烯受体拮抗剂孟鲁司特钠，能特异性抑制半胱胺酰白三烯受体，改善血管通透性，减少中性粒细胞和嗜酸性粒细胞聚集，减轻小血管炎，减轻HSP的病理过程[16]。常用量为<10岁者用5 mg/d，≥10岁者用10 mg/d，每晚1次，疗程1个月。

7 血液净化技术的应用

血液净化是将患者的血液引出体外并通过一种净化装置，清除体内某些代谢废物或有毒物质，净化血液，再将血液引回体内的过程。包括血液透析、血液灌流、血液滤过、血浆置换疗法等。对于难治性紫癜、重症紫癜、严重肾功能损害以及急进性肾炎者可考虑采用血液净化技术。

7.1 血浆置换 能有效清除免疫复合物和细胞因子、补体等促炎介质[17,18],改善肾功能。日本学者[19]对6例急进性HSPN患儿在多种药物治疗基础上给予血浆置换，经过5个疗程的治疗，6个月后2例尿检正常，其余尿蛋白显著减少，无1例肾功能不全，重复肾活检示慢性中毒指标无改变。由于血浆置换能直接、快速清除一些致病因子，有口服和静脉注射免疫抑制剂无发比拟的优势，故目前广泛的用于治疗免疫和代谢性疾病。

7.2 血液灌流 是借助体外循环，将血液引入固态吸引剂的吸附罐内，通过吸引剂的物理作用，清除某些内源性或外源性毒物，达到血液净化的目的。吴玉斌[20]治疗5例腹痛伴消化道出血的HSP患儿，血液灌流后腹痛减轻遂减少激素用量，消化道出血并未加重，另2例皮疹反复出现的患儿3次灌流后随访6个月皮疹无再发，通过临床实验观察，作者认为血液灌流疗法明显优于血浆置换，因为血液灌流避免了通过血液传播疾病的风险。何敏[21]等对血液灌流治疗过敏性紫癜疗效作Meta分析，认为其可明显缓解HSP患者的临床症状。

8 中药治疗

8.1 雷公藤多苷 有较强的抗炎和免疫抑制作用，能改善肾小球毛细血管壁的通透性，有较强的消除尿中蛋白和红细胞作用，减轻肾组织损伤，有类似糖皮质激素的作用而无糖皮质激素的不良反应。剂量1 mg/(kg·d)分3次口服，疗程3～6个月[22]。

8.2 银杏达莫 有抑制血小板聚集、血栓素A2(TXA2)形成，增强内源性前列环素(PGI2)的作用。常用剂量银杏达莫注射液10～25 mL静滴，1次/d，连用2周。蒋燕萍等[23]以银杏达莫与糖皮质激素对照治疗HSP 68例，治疗组(银杏达莫)30例，痊愈20例，显效8例，有效率为93.33%，对照组(糖皮质激素)38例，痊愈24例，显效4例，有效率为73.68%。随访半年，治疗组复发3例(10.71%)，对照组复发12例(42.86%)。作者认为银杏达莫治疗HSP疗效显著，复发率低。

综上所述，HSP治疗药物种类较多，目前无特效治疗且无统一方案，一般以去除病因、抗过敏、糖皮质激素、免疫抑制剂等药物治疗。而尿激酶、人免疫球蛋白、孟鲁司特及血浆置换等应用有待进一步大样本临床观察。对单纯型HSP及关节、胃肠道症状不严重者，对症支持治疗即可；伴有严重关节症状和(或)严重胃肠道症状，病情严重者以对症支持治疗同时加用糖皮质激素治疗；对表现急性肾炎综合征、肾病综合征、急进性肾炎者多主张对症支持治疗同时加用糖皮质激素、免疫抑制剂、抗血小板聚集及抗凝联合治疗，病情进展迅速、凶险者多应用冲击治疗，必要时可行血液净化治疗。结合中医中药二者治疗，可优势互补，进一步提高本病的疗效。

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