痤疮的抗生素治疗及耐药现状

张楠雪 卢 忠 马 英

抗生素在痤疮治疗中的应用已超过50年的历史[1]，但近年来，随着抗生素耐药问题的日益严峻，有关痤疮丙酸杆菌耐药的报道在世界范围内不断增加，引起广泛关注。本文以国内外关于抗生素治疗痤疮的现有研究为背景，对痤疮的抗生素治疗及耐药现状综述如下。

1 痤疮发病机制及抗生素作用机理

痤疮是一种累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病，在青少年中发病率可以达到85%甚至更高[2]。痤疮有各种临床表现，严重者可遗留影响外观的疤痕，导致患者明显的心理问题及一系列的社会问题[3]。痤疮发病主要与以下四个因素有关：毛囊皮脂腺导管上皮的过度角化，毛囊口阻塞，皮脂腺分泌增多以及炎症反应。毛囊皮脂腺单位中有多种微生物存在，其中痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes,P.acnes)与痤疮的关系最为密切，是炎症始发和持续的关键因素[4]。P.acnes通过促进角质形成细胞的增殖及其分化相关蛋白的表达，促使痤疮皮损的发生、发展。另外，P.acnes能够通过激活角质形成细胞表达Toll样受体和蛋白酶活化受体，启动机体固有免疫，进而导致促炎症细胞因子和基质金属蛋白酶(Matrix Metall-oprotease，MMP)的产生[4-5]。

痤疮不是一种纯粹的感染性疾病，单纯地杀灭P.acnes能部分改善症状却未必能治愈痤疮。抗生素可以减少皮肤表面和毛囊皮脂腺中P.acnes的数量，有益于痤疮病情的改善。而很多的体外实验已证实抗生素除了有抗菌作用，还有抗炎作用。研究发现，四环素类抗生素可通过降低痤疮患者中高表达的白介素-8(interleukine-8, IL-8)、MMP以及活性氧(reactive oxygen species，ROS)[6]，发挥抑制炎症反应的作用。亚抗菌剂量多西环素(Sub-antimicrobial dose doxycycline，SDD)不抑制细菌生长，因而不影响皮肤正常菌群或引起耐药。Moore等[7]报道，给予中重度痤疮患者SDD(40 mg，每天1次)治疗16周，在减少炎性皮损和总皮损数量上，其疗效与传统用法100 mg剂量相当，但胃肠道不良反应发生率明显低于后者。此外，已证实克林霉素具有直接和间接的抗炎作用，前者如抑制炎症趋化因子和细胞因子生成，后者如抑制P.acnes合成蛋白、产生脂肪酶以及降低游离脂肪酸含量等[8]。

2 抗生素在痤疮治疗中的应用现状

2.1 外用抗生素 外用抗生素通常用于轻中度痤疮的治疗，患者一般耐受性较好。红霉素和克林霉素是主要的外用抗生素种类，四环素类因疗效不佳而较少使用。此外，那氟沙星、左氧氟沙星等在某些地区也有使用，但考虑其多用于全身性感染，故不推荐用于痤疮治疗。但外用抗生素尤其是大环内酯类引起的耐药问题已越发令人担忧，据统计外用红霉素有效率已从1975年的70%降至2000年的25%[9]。由于外用红霉素临床疗效的显著下降，近年来其使用已逐渐减少[10]。

2.2 口服抗生素 口服抗生素主要用于治疗中重度痤疮患者。另外，对于外用药物治疗失败，或者躯干部位大面积痤疮不适合局部外用抗生素的情况，也可考虑系统应用抗生素治疗。已证实口服四环素类、大环内酯类、克林霉素、甲氧苄啶、复方新诺明以及喹诺酮类抗生素均对P.acnes具有抗菌活性，其中以四环素类最为常用。多西环素和米诺环素属于新一代四环素类，在痤疮中应用最为广泛。多年来，米诺环素一直被认为优于其他四环素类，但由于对其不良反应的担忧，近年来已逐渐减少使用量。目前将多西环素作为治疗痤疮首选的四环素类抗生素[11]。口服克林霉素有导致严重胃肠道并发症的潜在危险，长期使用需要定期监测肝肾功能。总之，尽管口服抗生素已应用许久，但其整体的利益风险比及耐药性等问题缺乏深入研究，因而难以得出可靠的结论。

3 P.acnes的耐药机理

细菌耐药是指抗生素体外最低抑菌浓度(Minimal Inhibitory Concentration, MIC)大于体内血清药物浓度，耐药机理非常复杂，而rRNA点突变是P.acnes耐药的一个重要机制。四环素类耐药与小核糖体亚基16S rRNA发生第1058位G→C碱基突变、核糖体保护以及外排泵活性增强有关。红霉素和克林霉素耐药主要是由于编码23S rRNA结构域V的基因发生点突变所致。根据耐红霉素P.acnes对MLSB(macrolides,lincomycin and streptogramin class B antibiotics)交叉耐药情况的不同，将其分为四种表型，I 、III、IV类均与23S rRNA肽酰转移酶发生点突变有关，II类被认为与erm(X)基因有关。 Schafer等[12]则发现A2059G突变与P.acnes对红霉素高度耐药有关。Nakase等[13]在一项研究中发现多数MLSB耐药的P.acnes都有23S rRNA基因点突变，且以A2058G突变最多见。Giannopoulos等[14]将耐药P.acnes进行多位点序列分型(Multilocus Sequence Typing，MLST)，在红霉素和/或克林霉素耐药菌中主要检测到G2059A突变。虽然不同研究的主要突变类型不尽相同，但均一致认为G2057A相比于其他两种最为少见。另外，转座子Tn5432目前已知仅存在于棒状杆菌和P.acnes中，其携带的erm(X)基因可导致P.acnes对MLSB高度耐药。但后续研究[13]发现在MLSB耐药P.acnes中携带erm(X)者极少，因而推测这种耐药影响因素可能难以在细菌染色体中持留。

而不同种系型的P.acnes，其抗生素耐药性也有所差异。McDowell等[15]采用MLST方法将P.acnes分为IA-1、IA-2、IB、IC、II、III共5种种系型。其中IA-1和IC型与痤疮高度相关，IC型的抗生素耐药性均由16S(1058G→C)和23S rRNA(2058/2059A→G)点突变引起[16]，且所有IC型都至少对一种抗生素耐药。目前P.acnes种系型与抗生素耐药的相关性尚未完全阐明，仍需进一步研究以完善我们对P.acnes耐药机制的理解。

4 P.acnes耐药现状

尽管不同国家抗生素的使用数据尚不完整，但全世界各主要地区均已报道了P.acnes耐药的增加。首例P.acnes耐药由Leyden在1976年报道，此后仅从1978年到1996年，全球的P.acnes耐药率已由20%升至62%[17]。许多国家的研究表明超过50%的P.acnes出现了耐药性，尤其是对大环内酯类抗生素[18]。P.acnes耐药性的产生与抗生素使用有关，但抗生素治疗史并不是耐药性出现的前提。从未接受抗生素治疗的痤疮患者，也可出现抗生素耐药，分析可能与耐药菌的接触性传播有关[12]。

Mendoza等[19]对哥伦比亚100例痤疮患者进行抗生素耐药研究，结果显示红霉素耐药(35%)最为常见，其次是克林霉素(15%)，耐药率(1%)相对最低的米诺环素则是最有效的抗菌药物，且曾经接受过抗生素治疗的痤疮患者的耐药率明显高于无抗生素治疗史的患者。在法国Dumont-Wallon等[20]学者的一项多中心研究中，273例痤疮患者的红霉素耐药较高(75.1%)，与其他多数国家相似；而对四环素和多西环素耐药率仅为9.5%，较其他欧洲国家略低，分析可能与法国仅有口服而无外用四环素类的使用习惯以及系统应用平均时间较短(约4个月)有关。日本Nakase等[13]研究发现，红霉素(23.2%)和克林霉素(18.8%)耐药率较高，四环素类较低(多西环素4.3%，米诺环素0%)，并且P.acnes耐药率与痤疮严重程度有密切关系。Luk等[21]从香港111例痤疮患者皮损中分离出86株P.acnes，其中有54.8%至少对一种抗生素耐药，克林霉素耐药率最高(53.5%)，其次是红霉素20.9%，四环素类16.3%。此外，他们发现P.acnes耐药性的产生与年龄增加、痤疮病程及抗生素治疗史较长有关。

综合来看，各国P.acnes耐药情况总体较为一致，红霉素和克林霉素耐药率均较高，四环素类耐药率相对较低。个别抗生素存在较大差异，可能与不同国家地区的使用习惯有关。这也提示我们痤疮的抗生素治疗原则和具体方案应当因地制宜，以期达到最佳效果。

5 抗生素耐药危害性：破坏微生物稳态，增加机会感染

由于近年来世界各地抗生素的过度使用和滥用，抗生素耐药已被多个国际卫生组织列为一项全球公共卫生问题，它不仅破坏了医疗卫生系统的稳定性，还可导致死亡率增加和巨大的经济损失。据统计，耐药菌每年可造成美国23 000例死亡[22]以及550亿美元的损失[23]。

抗生素耐药除了可能造成痤疮治疗失败，同时对非致病性细菌会产生选择压力，导致其耐药性的产生。外用和口服抗生素对微生物稳态可产生不同的影响。外用抗生素导致的耐药常局限于接受治疗的皮肤部位，而口服抗生素可引起全身各部位共生菌的耐药。但二者对微生物稳态的影响是一个共性问题，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)的增加[22]。众所周知，葡萄球菌是医疗感染的主要病原体；而MRSA可引起从皮肤感染到肺炎，甚至脓毒症和死亡等后果，其严重性不容忽视。

尽管克林霉素和多西环素常用于治疗痤疮，但它们也用于MRSA的治疗。克林霉素具有良好的组织穿透力，可用于治疗严重的感染(如骨髓炎和蜂窝织炎)。因此，这些抗生素用于痤疮治疗导致的耐药将会限制它们对其他疾病的疗效。P.acnes尚可引起慢性复发性感染，例如在植入人工关节或心脏瓣膜后发生的移植物相关感染，此类感染可使用利福平治疗，但已有报道发现P.acnesrpoB基因突变可导致其对利福平产生耐药[24]。

6 针对抗生素耐药的措施

为了更好的解决抗生素耐药问题，我们需要严格控制抗生素的使用，需要进行全面的微生物学调查包括细菌计数、分型、MIC测定以及分子鉴定，以指导临床治疗。同时需要严格地进行抗生素管理，这是需要多学科共同参与的一项工作，以确保给予患者最适宜的抗生素治疗。负责任地使用抗生素将会使抗生素滥用现状得到有效的改善。

6.1 外用抗生素 外用抗生素不可作为痤疮患者的单一疗法，改善痤疮预后全球联盟(The Global Alliance to Improve Outcomes in Acne)推荐将外用维A酸类药物联合抗菌剂(例如过氧化苯甲酰(benzoyl peroxide，BPO)，一种有效的非抗生素类抗菌剂)作为大多数痤疮患者的首选方案[25]。BPO是一种高效杀菌剂，已证实联合BPO和外用抗生素可提高疗效并降低耐药风险。当患者需要长期使用抗生素时，建议同时联合BPO或外用维A酸类药物。最理想的方案是，以BPO联合外用维A酸类药物替代外用抗生素，从而最大程度地减少耐药的出现。

6.2 口服抗生素 口服抗生素在中重度痤疮治疗中仍然重要，但也必须与外用维A酸类药物和或BPO结合使用，使其具有更广谱的活性。对口服抗生素应以减少抗生素耐药为原则，加以适当的限制，可归纳为以下几点[17]：①尽量在外用药物无效后考虑使用，一般不作为常规治疗；②口服红霉素等大环内酯类抗生素应当仅在有四环素类禁忌或不能耐受时考虑使用；③使用时间不得超过3个月；④避免同时口服和外用抗生素；⑤缺乏充足依据时不要随意更换抗生素；⑥将四环素类限制为处方药及限定其每日最大使用剂量等。

6.3 其他替代疗法 除抗生素外，痤疮的其他替代疗法包括口服异维A酸、抗雄激素药物，以及光动力疗法、果酸治疗、强脉冲光、点阵激光等医学美容治疗，其中口服异维A酸仍作为结节、囊肿型重度痤疮的一线疗法，对药物不耐受者，光动力治疗也可达到较为满意的疗效[26]。

7 展望

外用和口服抗生素所致P.acnes及其他非靶细菌的耐药，在痤疮治疗中是一个日益受到关注的问题。我们面临的挑战是如何缩减大环内酯类抗生素的单独外用或者与口服抗生素的联合，BPO与维A酸类药物联合外用是一种较理想的替代选择。亚抗菌剂量的多西环素发挥抗炎作用的同时避免了耐药的产生，但仍需进一步研究加以验证。

现阶段亟需从微生物学角度对痤疮患者进行全面的抗生素耐药研究，尤其需要微生物学家与皮肤科医生共同完成相关的综合性研究。最好能在全世界范围内，应用科学规范的方法，测定P.acnes对多种抗生素的MIC，综合各方面数据以得到更全面客观的结论，为临床用药提供理论依据和实践指导。另外，部分或全基因组测序也应当列入P.acnes耐药的研究中，它将有助于我们对耐药菌进行更准确的特征描述，确定对治疗有效和无效的抗生素类别，以及对同一研究或不同研究中的耐药菌作出快速对比。

[1] Humphrey S. Antibiotic resistance in acne treatment[J]. Skin Therapy Letter,2014,17(9):1-3.

[2] Knutsen-Larson S, Dawson AL, Dunnick CA, et al. Acne vulgaris: Pathogenesis, treatment, and needs assessment[J]. Dermatol Clin,2012,30(1):99-106.

[3] Hazarika N, Archana M. The psychosocial impact of acne vulgaris[J]. Indian J Dermatol,2016,61(5):515-520.

[4] Del Rosso JQ, Kircik LH. The sequence of inflammation, relevant biomarkers, and the pathogenesis of acne vulgaris: What does recent research show and what does it mean to the clinician?[J]. J Drugs Dermatol,2013,12(8 Suppl):109-115.

[5] Beylot C, Auffret N, Poli F, et al. Propionibacterium acnes : An update on its role in the pathogenesis of acne[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol,2014,28(3):271-278.

[6] Perret LJ, Tait CP. Non-antibiotic properties of tetracyclines and their clinical application in dermatology[J]. Australas J Dermatol,2014,55(2):111-118.

[7] Moore A, Ling M, Bucko A, et al. Efficacy and safety of subantimicrobial dose, modified-release doxycycline 40 mg versus doxycycline 100 mg versus placebo for the treatment of inflammatory lesions in moderate and severe acne: a randomized, double-blinded, controlled study[J]. J Drugs Dermatol,2015,14(6):581-586.

[8] Del Rosso JQ, Schmidt NF. A review of the anti-inflammatory properties of clindamycin in the treatment of acne vulgaris[J]. Cutis,2010,85(1):15-24.

[9] Tzellos T, Zampeli V, Makrantonaki E, et al. Treating acne with antibiotic-resistant bacterial colonization[J]. Expert Opin Pharmacother,2011,12(8):1233-1247.

[10] Austin BA, Fleischer AB. The extinction of topical erythromycin therapy for acne vulgaris and concern for the future of topical clindamycin[J]. J Dermatolog Treat,2016:1-15.

[11] Farrah G, Tan E. The use of oral antibiotics in treating acne vulgaris: A new approach[J]. Dermatol Ther,2016,29(5):377-384.

[12] Schafer F, Fich F, Lam M, et al. Antimicrobial susceptibility and genetic characteristics of Propionibacterium acnes isolated from patients with acne[J]. Int J Dermatol,2013,52(4):418-425.

[13] Nakase K, Nakaminami H, Takenaka Y, et al. Relationship between the severity of acne vulgaris and antimicrobial resistance of bacteria isolated from acne lesions in a hospital in Japan[J]. J Med Microbiol,2014,63(Pt 5):721-728.

[14] Giannopoulos L, Papaparaskevas J, Refene E, et al. MLST typing of antimicrobial-resistant Propionibacterium acnes isolates from patients with moderate to severe acne vulgaris[J]. Anaerobe,2014,31:50-54.

[15] Mcdowell A, Nagy I, Magyari M, et al. The opportunistic pathogen Propionibacterium acnes: Insights into typing, human disease, clonal diversification and CAMP factor evolution[J]. Plos One,2013,8(9):e70897.

[16] Mcdowell A, Hunyadkürti J, Horváth B, et al. Draft genome sequence of an antibiotic-resistant Propionibacterium acnes strain, PRP-38, from the novel type IC cluster[J]. J Bacteriol,2012,194(12):3260-3261.

[17] Walsh TR, Efthimiou J, Dréno B. Systematic review of antibiotic resistance in acne: An increasing topical and oral threat[J]. Lancet Infect Dis,2016,16(3):e23-e33.

[18] Dreno B, Thiboutot D, Gollnick H, et al. Antibiotic stewardship in dermatology: Limiting antibiotic use in acne[J]. Eur J Dermatol,2014,24(3):330-334.

[19] Mendoza N, Hernandez PO, Tyring SK, et al. Antimicrobial susceptibility of Propionibacterium acnes isolates from acne patients in Colombia[J]. Int J Dermatol,2013,52(6):688-692.

[20] Dumont-Wallon G, Moyse D, Blouin E, et al. Bacterial resistance in French acne patients[J]. Int J Dermatol,2010,49(3):283-288.

[21] Luk NM, Hui M, Lee HC, et al. Antibiotic-resistant Propionibacterium acnes among acne patients in a regional skin centre in Hong Kong[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol,2013,27(1):31-36.

[22] International C. Antibiotic resistance threats in the United States,[M].2013.

[23] Smith R, Coast J. The true cost of antimicrobial resistance[J]. BMJ,2013,346(5):393.

[24] Furustrand TU, Aubin GG, Eich G, et al. Occurrence and new mutations involved in rifampicin-resistant Propionibacterium acnes strains isolated from biofilm or device-related infections[J]. Anaerobe,2015,34:116-119.

[25] Dréno B. Bacteriological resistance in acne: A call to action[J]. Eur J Dermatol,2016,26(2):127-132.

[26] Canavan TN, Chen E, Elewski BE. Optimizing Non-Antibiotic treatments for patients with acne: A review[J]. Dermatol Ther (Heidelb),2016:1-24.