益生菌在幽门螺杆菌根除治疗中的作用及对肠道菌群的影响

何晓瑞 石振东

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)是遍及全球的一种慢性感染性致病菌，我国的感染率平均约50%[1]。业已证实，Hp感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发病密切相关[2]。随着联合抗生素根除Hp疗法的广泛开展，近年来Hp对多种抗生素的耐药率逐年增高，Hp根除率不断下降，已低于或远低于80%[3]。Hp根除疗法包含多种药物，治疗过程中不良反应较常见，尤其是肠道菌群失调[4]，但目前这方面研究多集中在儿童患者。本研究探讨作为益生菌代表的双歧杆菌四联活菌片对成人Hp根除率、药物不良反应及肠道菌群的影响，为临床根除Hp治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1月至2016年12月于我院消化内科门诊就诊的Hp感染患者。纳入标准：①14C-尿素呼气试验(14C-urea breath test，14C-UBT)阳性(DBP＞100)者。②经内窥镜检查明确诊断为慢性活动性胃炎或消化性溃疡。③成年患者，男女不限，既往未进行过抗Hp治疗。排除标准：①入组前4周应用过具有抗Hp作用的抗菌药物、中药和铋剂，治疗前2周应用过质子泵抑制剂[5]。②对本研究治疗药物过敏者。③有严重心、肝、肾疾病及恶性肿瘤者。④妊娠或哺乳期女性。将符合上述条件的216例患者按随机数字表法分为对照组和观察组各108例，两组患者年龄、性别、Hp感染和所患疾病等资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。本研究经我院医学伦理委员会审核通过，所有患者均自愿入组并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组给予枸橼酸铋钾胶囊(丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H10900098)0.6 g、兰索拉唑片(扬子江药业集团四川海蓉药业集团有限公司，国药准字H20065186)15 mg，阿莫西林胶囊(哈药集团制药总厂，国药准字H23020932)1.0 g及克拉霉素缓释片(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20031041)0.5 g，均为2次/d，抗生素餐后服用，其他药物空腹服用，疗程2周。观察组在对照组基础上加用双歧杆菌四联活菌片(杭州远大生物制药有限公司，国药准字S20060010)2.0 g，2次/d，分别在早餐前4 h、晚餐后4 h口服，疗程2周。

1.3 观察指标 ①Hp根除率：两组均在疗程结束后4周复查14C-UBT，阴性者(DBP＜100)为根除成功，阳性者(DBP＞100)为根除失败。②药物不良反应：两组治疗后出现的新症状或原有症状加重视为药物不良反应。在治疗后1周、2周及疗程结束后4周进行门诊随访，填写不良反应调查表，若出现严重不良反应时患者需及时进行电话登记。③肠道菌群变化：无菌采集所有入选者治疗2周时新鲜粪便0.5 g，加入无菌稀释液，依次由10倍系列稀释至10-9，接种于特定的培养基上，然后进行两种需氧菌(肠球菌、大肠埃希菌)和两种厌氧菌(双歧杆菌、乳酸杆菌)的培养和菌落计数。每克粪便菌落数(CFU/g)＝菌落数×10n×10(10n为稀释度，10为换算常数)。观察两组治疗前后肠道致病菌与有益菌、双歧杆菌/大肠埃希菌计数比值(B/E)的改变情况。

1.4 统计学分析 采用SPSS 21.0软件对数据进行统计学处理，计量资料以(±s)表示，组间比较采用t检验或秩和检验；计数资料以率(%)表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者Hp根除情况比较 两组治疗结束后4周，观察组Hp根除率为95.37%，明显高于对照组的85.19%，两组差异有统计学意义(P＜0.05，表1)。

2.2 两组患者不良反应发生率比较 观察组不良反应总发生率为6.48%，明显低于对照组的22.22%，尤其是观察组腹泻发生率0.93%显著低于对照组的14.81%，两组差异有统计学意义(P＜0.05，表2)。

2.3 两组患者治疗2周时肠道细菌检测结果比较治疗前两组均不存在肠道菌群失调情况。治疗2周后，对照组大肠埃希菌数量明显增加，双歧杆菌、乳酸杆菌和肠球菌数量明显减少，B/E明显降低，而观察组这些指标均无异常改变，两组差异有统计学意义(P＜0.05，表3)。

表1 两组患者Hp根除情况比较[(±s)，n(%)]

表1 两组患者Hp根除情况比较[(±s)，n(%)]

注：与对照组比较，*P＜0.05。

组别 例数 DPM检测值 Hp阴性对照组 108 57.05±3.27 92(85.19)观察组 108 35.18±2.82* 103(95.37)*

表2 两组患者不良反应发生率比较[n(%)]

表3 两组患者治疗2周时肠道细菌检测结果比较(±s) 单位：10n/g

表3 两组患者治疗2周时肠道细菌检测结果比较(±s) 单位：10n/g

注：与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

组别 阶段 大肠埃希菌 肠球菌 双歧杆菌 乳酸杆菌 B/E对照组 治疗前 8.98±0.25 8.93±0.25 7.96±0.18 8.87±0.25 1.23±0.28治疗后 10.95±0.28 7.62±0.16 6.33±0.17 7.33±0.21 0.85±0.23观察组 治疗前 8.99±0.26 8.92±0.24 7.95±0.17 8.86±0.24 1.24±0.27治疗后 9.01±0.25* 8.95±0.23* 7.99±0.18* 8.89±0.25* 1.25±0.29*

3 讨论

随着Hp致病性的广泛确认及其根除治疗的普遍开展，如今Hp对甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星的耐药率逐年增高，但对阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率仍较低。因此，目前国内外一致推荐铋剂四联疗法(铋剂、质子泵抑制剂和两种抗生素)作为主要的经验性Hp根除治疗方案(包括7种不同的组合)。在我国由于相应的临床试验均采用了2周根除疗法，且根除率达到90%以上，因此最新的第五次全国Hp感染处理共识报告建议尽可能将疗程延长至2周，同时不推荐原发耐药率较高的左氧氟沙星用于初次治疗[5]。本地区Hp感染率达48.4%[6]，故本研究采用了铋剂、质子泵抑制剂、阿莫西林联合克拉霉素的根除治疗方案。

临床实践发现，联合使用抗生素的Hp根除疗法可引起不同程度的肠道菌群失调、消化道功能紊乱。近年来国内已有应用益生菌治疗Hp感染的报道[7-9]，结果表明益生菌对Hp的定植和繁殖有抑制作用，并可控制Hp感染导致的炎症及免疫反应，从而使Hp的根除率和胃黏膜损伤的愈合率大大提高，同时能明显降低药物不良反应[9]。但这些研究多为质子泵抑制剂三联疗法联合益生菌的治疗方案，Hp根除率在80.0%～86.9%[7-9]，尚未达到理想效果。

双歧杆菌四联活菌片中的双歧杆菌能分泌热稳定活性蛋白，对Hp有抑制作用；嗜酸乳杆菌是健康人体胃内的主要益生菌，除能耐受胃酸和胆汁的破坏外，还能耐受胃蛋白酶的水解，对Hp亦有抑制和杀灭作用；粪肠球菌能抑制尿素酶活性，分泌抗菌物质，对Hp有杀灭作用；这些活菌均为健康人体肠道正常菌群，直接补充可增强肠黏膜生物屏障功能，抑制致病菌生长繁殖，调节肠道微生态平衡。而蜡样芽孢杆菌为严格的需氧菌，在肠道内定植时消耗大量氧气，可促进双歧杆菌等正常菌群的生长繁殖[9-10]。

有鉴于此，本研究采用双歧杆菌四联活菌片联合铋剂四联疗法治疗Hp感染，结果显示Hp根除率高达95.37%，不良反应发生率低，而且不存在肠道菌群失调。值得强调的是，本研究中双歧杆菌四联活菌片给药方法是2次/d(晨起和晚睡前)，不同于常规的3次/d，以最大限度地减轻和防止抗生素对益生菌的抑制和杀灭作用。在评价临床疗效和药物不良反应时，进行了对肠道菌群影响的研究，结果充分表明Hp根除药物对肠道菌群平衡的不利影响，而补充益生菌可显著提高Hp根除率，同时可明显降低多药联合引起的不良反应，更重要的是可有效纠正肠道菌群失调，可为今后临床进一步研究提供参考。

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