白细胞介素—22基因多态性的研究进展

王荣+覃海媚+陆玉兰+黄华佗+蓝艳+韦叶生

【关键词】白细胞介素-22（IL-22）；基因多态性；自身免疫性疾病；肿瘤

中图分类号：R392.2 文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.06.023

白细胞介素-22（interleukin-22，IL-22）是Dumoutier等[1]于2000年发现的一种细胞因子，可编码一种α螺旋蛋白质，其结构与白细胞介素-10（IL-10）约有23%的同源性，属于IL-10家族成员。因此，最初又名IL-10相关的T细胞来源诱导因子。随后，Xie等[2]在外周血的单核细胞中发现了由活化的T细胞产生的与IL-10相似的细胞因子，命名为IL-22。IL-22主要由Th22、Th17和Th1等淋巴细胞分泌[3～4]。单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphisms，SNPs）是基因组的DNA核苷酸序列中某个特定位点上存在不同的碱基，在人类多态性中约占90%。由于任何碱基均可能发生变异，因此，SNP不仅可能发生在基因的编码区，而且也有可能出现在基因的非编码序列上。编码区的突变可直接影响基因的转录和翻译过程，非编码区的突变可通过间接方式影响基因调控。单核苷酸多态性研究可为阐释疾病在不同遗传背景人群的发生和发展提供依据[5～6]。近年来，人类基因组计划已经发现IL-22基因存在许多SNP位点，IL-22基因多态性逐渐成为学者们的研究热点，而且研究发现部分位点和多种疾病有关。笔者就IL-22基因多态性的研究进展作简要综述。

1IL-22基因的分子结构

IL-22的基因位于人类12号染色体（12q15），包括6个外显子和5个内含子，长度为6 kb，第一个外显子于TATA盒下游24bp的位置，属于非编码基因[7～8]。编码146个氨基酸的细胞因子，人和小鼠的同源性约79%。IL-22既可以单体形式发挥重要的生物学功能，还可与相应的受体结合后发挥作用[9]。

2IL-22受体及信号通路

IL-22受体（IL-22R）复合物由细胞因子受体家族（CRF）2-4（又名IL-10R2）和CRF2-9（又名IL-22R1）两条链形成的异源二聚体跨膜受体，是Ⅱ型细胞因子受体的家族成员[10]。IL-22R1主要在机体的皮肤、肝脏、肾脏和胰腺中表达，而IL-10R2在机体各组织中广泛表达，和IL-22具有高亲和力。IL-22首先与IL-22R1结合，继而IL-10R2结合到IL-22/IL-22R1复合物上[11]。IL-22/IL-22R1聚合物激活酪氨酸激酶1与酪氨酸激酶2，使信号转导子和转录激活子（STAT）3磷酸化后启动下游转导信号[12～13]。此外，IL-22还可以激活p38丝裂原活化途径与IL-10R2受体亚基结合[14]。

3IL-22基因多态性与自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是自身抗原发生免疫反应从而引起自身多器官、多组织损害的疾病。具有病因复杂、受遗传因素影响、反复发作和治疗效果不理想等特点，其病因仍未明确。IL-22在一些疾病的发生发展中起到重要作用，已经有很多研究表明IL-22基因多态性和自身免疫性疾病有关联。

Chi HG等[15]按照1∶1的比例采用病例对照法收集180例溃疡性结肠炎患者和年龄、性别相匹配的正常受试者，检测其IL-22基因的-429C/T、+1046T/A和+1995A/C三个位点的基因型。經分析发现，IL-22基因-429C/T位点的TT基因型和T等位基因的频率在溃疡性结肠炎患者中明显高于对照组，患病风险分别为2.43倍和1.54倍，却未发现IL-22+1046T/A和+1995A/C多态性与溃疡性结肠炎具有相关性。但是，随着人们对IL-22基因多态性和自身免疫性疾病间关系的重视，不同学者所得结论不尽相同。Yamamoto-FurushoJK等[16]选取了IL-22基因的rs2227485，rs2272478，rs2227491位点，对墨西哥199例溃疡性结肠炎和697例健康对照者进行基因分型及统计分析，结果表明这3个位点基因多态性和溃疡性结肠炎均无关联，而且进一步分析其多态性和疾病的临床表现也无相关性。爱沙尼亚学者TraksT等[17]采用Haploview软件分析IL-16基因rs12301088位点和IL-22基因rs12321603位点构成的单倍型与白癜风的关系，发现CC单倍型在疾病的早期型和家族型中具有保护性作用。日本学者SaekiH等[18]研究IL-22基因多态性和寻常型银屑病及特异性皮炎的关系，结果显示rs2227478位点和rs2046068位点与寻常型银屑病具有相关性，与特异性皮炎无关。截至目前，IL-22基因多态性和自身免疫性疾病的研究还很少，而且结论存在矛盾。这也提示我们亟须更多关于其多态性和这些疾病的研究。未见皮肌炎、干燥综合征等疾病易感性和IL-22基因多态性关系的报道。因此，IL-22基因多态性与这些自身免疫性疾病的相关性仍需进一步探究。

4IL-22基因多态性与肿瘤

肿瘤的预防和治疗一直是学者研究的重点和难点。IL-22基因多态性和肿瘤的关系成为近年来研究的焦点。最近研究表明，ZhaoT等[19]基于医院选取210例膀胱癌患者和同等数量的正常组，探讨IL-22基因中-429C/T、+1046T/A及+1995A/C这三个位点，结果显示，-429C/T位点中的TT基因型和T等位基因频率在膀胱癌患者中明显高于正常组，经Bonferroni校正后两组间仍存在统计学差异。根据发展阶段分层分析后，TT基因型在表浅膀胱癌中频率较低。然而，对膀胱癌等级和组织学类型进行分层，未发现TT基因型和膀胱癌具有相关性。提示-429C/T的TT基因型和T等位基因可能与膀胱癌发病有关。+1046T/A和+1995A/C位点与膀胱癌的发生发展不具有关联性。Wang YM等[20]研究IL-22基因的rs1179251位点多态性与胃癌和胃癌前病变的关系，结果表明rs1179251位点的CC基因型增加慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生和结构异常的风险，此外，CC基因型还与幽门螺杆菌感染有关。Qin SY等[21]采用聚合酶链反应（PCR）和DNA测序对IL-22基因的rs1179251、rs2227485和rs2227473位点进行基因型分析，rs1179251位点的多态性和胃癌患病风险相关，而且和胃癌晚期、淋巴结转移及远处转移具有相关性，其余2个位点的多态性无关。但是，也未见三者的单倍型和胃癌患病有关。台湾学者Liao F等[22]对68例胃黏膜相关组织淋巴瘤和140例健康者的IL-22基因的rs1179246、rs2227485、rs4913428、rs1026788 和rs7314777位点进行基因分型检测，前4个位点处在同一单倍体域（r2=0.99），rs1179246CC、rs2227485CC、rs4913428AA、rs1026788 AA和 rs7314777 TT与胃黏膜相关组织淋巴瘤的易感性密切相关。endprint

此外，还有学者研究了IL-22基因多态性和非小细胞肺癌的关系。Liu F等[23]发现，与对照组相比，IL-22基因的rs2227484 位点CT基因型增加非小细胞肺癌风险达1.917倍，T等位基因携带者的发病风险高达1.878倍，rs2227474基因型在晚期肺癌患病风险高达2.263倍，尤其是在腺癌中表现更突出。进一步采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测IL-22的表达水平，IL-22在高频率的基因型中的表达水平明显升高，推测IL-22基因rs2227484位点的多态性及高水平表达的IL-22可能对非小细胞肺癌发病起到重要作用。何晓等人[24]选取55例经确诊的肝癌患者和同一医院的健康体检者，应用Massarray检测平台测定IL-22基因4个SNP位点（rs2227472、rs2227478、rs2227483、rs2227473）基因型。采用ELISA法检测携带不同基因型的肝癌患者外周血中的单个核细胞（PBMC）培养上清液中IL-22含量。结果发现IL-22基因rs2227472位点有GG、GA及AA三种基因型，G等位基因频率在病例组中高于对照组（57.2% vs 51.7%），其他3个位点和肝癌无关联；携带rs2227472位点的GG基因型肝癌患者的PBMC培养上清液中IL-22含量明显高于AA/GA基因型的肝癌患者[（40±6）ng/L vs（17±5）ng/L]。IL-22基因多态性和肿瘤关系的研究越来越多，其中，对胃癌研究的结论较一致。但是，这些研究选取的样本量较少，结果还需要更多大样本的验证。今后可系统研究IL-22基因及其多态性在肿瘤中发生、发展中的分子机制及临床意义，从而为肿瘤个体化精准诊疗探索出新的治疗靶点。

5IL-22基因多态性和其他疾病

除了IL-22基因多态性和自身免疫性疾病、肿瘤关系的研究，也有学者研究了IL-22基因多态性和疟疾、获得性免疫缺陷症（AIDS）及肺结核的关系。脑型疟疾是恶性疟原虫感染的一种严重的并发症，法国学者Marquet S等[25]对比病例组和对照组中IL-22基因多态性分布频率后，发现rs1012356和rs2227476位点多态性与脑型疟疾相关，连锁不平衡分析显示rs2227473和rs2227476存在强烈连锁不平衡，携带rs2227473位点T等位基因个体的IL-22水平较高，这提示IL-22参与了脑型疟疾的发病。Hu J等[26]对619 例AIDS的血清HIV阳性患者和 619 例健康者的IL-22基因rs2227484、rs2227485和 rs2227513位点进行基因分型，对性别进行分层分析后，发现携带rs2227513位点AG 基因型和G等位基因的女性患病风险增加。无论血清中HIV阳性或阴性，AG基因型的IL-22表达水平均较高，显示血液中的IL-22可能是HIV感染的致病因素。国内学者丁光贵等[27]纳入479例结核患者和358例体检者，对IL-22基因的6个SNP位点（rs1182844、rs2227473、rs2227476、rs2227480、rs2227485和rs2227508）進行基因型检测，结果发现rs2227473位点存在GG、GA和AA基因型，病例组的G等位基因频率（900%）显著高于对照组（856%）。rs2227473位点GG基因型的PBMC培养上清液中IL-22浓度为（19±5）ng/L，显著低于AA/GA基因型（39±6）ng/L，这说明IL-22基因rs2227473多态性可能和肺结核易感性具有显著相关性，G等位基因是肺结核的易感基因。rs2227473多态性可影响宿主PBMC的IL-22表达水平，进而在调节肺结核保护性免疫过程起着关键作用。IL-22基因多态性和这些疾病关系的探索可为今后的研究提供线索，说明IL-22在疾病的病理过程中扮演者重要角色，也需要更多的研究证实其在疾病中的具体机制。

6小结与展望

随着IL-22因子的发现，针对其生物学功能、信号转导的研究较多，使其在多种疾病中的作用受到广泛的重视。目前，IL-22基因SNPs的研究主要集中在rs2227473、rs2227485和rs2227513等位点，rs2227473位点位于IL-22基因启动子区，可控制基因表达的起始时间及表达的程度。rs2227485位点和rs2227513位点位于IL-22基因的5非编码区，可调控遗传信息表达的效应，从而影响蛋白的表达。这也提示我们研究IL-22基因多态性和其他疾病的关系可首先考虑这些SNPs位点。近年来，关于IL-22基因的多态性与疾病的探究还存在一些不足：①许多疾病是受多基因共同影响的遗传性疾病，而多数报道都局限于单个基因和疾病关系的研究，缺乏多基因联合作用机制的探讨；②研究习惯基于某一个医院的病例对照法进行，样本来源单一；③多数研究倾向于IL-22基因多态性和疾病的相关性层面，未见其SNPs位点的功能研究。因此，提示我们在今后的研究中，应当考虑多基因间联合作用的影响，实施多个地区的重复性研究，发现SNPs位点和疾病的关系后进行功能验证，这是今后IL-22基因多态性的研究方向，期待更多的研究成果进一步阐明IL-22基因在相关疾病中的调控作用。

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（收稿日期：2017-05-29修回日期：2017-06-16）

（编辑：梁明佩）-±s）endprint