永久聚合物与生物可降解聚合物的药物洗脱支架在临床应用当中的优势与不足

张明，赵卓，张基昌

1 DP-DES的优势与不足

1.1 DP-DES与金属裸支架相比临床应用当中的优势第一代的DP-DES与金属裸支架（BMS）相比，支架内血栓形成的概率明显降低，但是第一代DP-DES中的永久聚合物有时会引起超敏反应和慢性炎症反应。此外，还有研究表明，永久聚合物还可导致冠状动脉修复的延迟和晚期、极晚期支架内血栓的形成。新一代的DP-DES采用更薄的金属骨架、生物相容性更好的聚合物、以及最佳的药物剂量和释放速率，使得新生内膜的覆盖速度加快，进而加快了冠状动脉的修复[1]。

1.2 第二代DP-DES临床应用当中的优势第二代DP-DES包括：钴铬-依维莫司药物洗脱支架（CoCr-EES）、铂铬-依维莫司药物洗脱支架（PtCr-EES）、Resolute支架（CoCr-R-ZES）、Endeavor支架（CoCr-E-ZES）；第二代DP-DES具有如下优势：新一代的DP-DES采用更薄的金属骨架，例如：第二代Resolute支架（佐他莫司药物洗脱支架，支架厚度为89 μm，聚合物厚度为6 μm）与第一代Cypher支架（西罗莫司药物洗脱支架，支架厚度为140 μm，聚合物厚度为13.7 μm）相比，Resolute支架植入后炎症反应的程度及血液瘀滞的发生均明显低于Cypher支架[2]；新一代DP-DES采用生物相容性更好的聚合物，如氟化聚合物的应用，可以减少血小板的黏附和激活，并且聚合物中氟化物的比例越高，对血小板黏附和激活的抑制程度越强，也有研究表明这种氟化聚合物还有抗血栓形成的作用[3]。研究表明，CoCr-EES、CoCr-R-ZES和CoCr-E-ZES与第一代DP-DES在相同的阶段具有着较好的促进内皮化及组织修复效果[1]。病理学研究表明CoCr-EES相比于第一代DP-DES，因其所引起的较少的炎症反应和过敏反应，所以组织修复能力较第一代DP-DES有所提高[4]。CoCr-EES与CoCr-R-ZES的临床研究也证明与第一代DP-DES比较具有较低的支架内再狭窄发生率[5,6]。在对126个随机对照试验和258 000例患者多年随访的数据分析显示新一代的DP-DES与BMS相比，靶血管血运重建明显提高[7]。在对94 384例支架植入的患者的数据分析显示新一代的DP-DES与上一代的DP-DES比较显示：临床有意义的再狭窄发生率降低了38%、确切的支架内血栓形成的发生率降低了43%、死亡率降低了23%[8]。

1.3 DP-DES临床应用当中的不足对支架设计的不断提高和改善，才使得DP-DES具备目前的显著优势，然而，最新的研究也表明，聚合物的组成成分可能与支架植入后短期、长期支架内再狭窄有关。病理学和临床研究表明，新生动脉粥样硬化是晚期支架内再狭窄的一个重要原因。Otsuka等研究表明第二代DP-DES与第一代DP-DES相比，在新生动脉粥样硬化的发生率方面并未有明显的降低[4]。位于血管腔与血管壁之间的内皮细胞，对于维持血管的稳态至关重要，对于DP-DES来说，加速动脉粥样硬化的发生是由于内皮屏障功能的破坏。而内皮屏障的功能紊乱会导致血浆脂蛋白在内皮下聚集，进而发展为血管动脉粥样硬化。Habib等的研究证明雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂可损害内皮的屏障功能[9]。而DP-DES聚合物组成当中的西罗莫司及其类似物可抑制mTOR，进而导致内皮屏障功能紊乱。

2 BP-DES的优势与不足

虽然实验研究表明，第二代DP-DES与第一代DP-DES相比较，前者提高了内皮修复的能力，但是由于聚合物所引起的炎症反应，造成晚期或极晚期支架内血栓的形成和支架内再狭窄的缺陷，第二代DP-DES与第一代DP-DES相比较并无明显优势。因此，生物可降解的聚合物支架应运而生。

2.1 BP-DES临床应用当中的优势BP-DES具有如下优势：①由于其可降解性，减少了在血管内存留的时间，因而使得晚期和极晚期支架内血栓形成的概率大大降低[10]。②多项研究表明，BP-DES的植入可使血管内斑块的稳定性得以提高。③研究表明BP-DES与BMS相比，BP-DES的侧支血管永久闭塞发生率明显降低[11]。

2.2 BP-DES临床应用当中的不足Synergy支架是BP-DES当中的典型代表，其他在临床中应用的BP-DES与Synergy支架大同小异，只是释放的药物与聚合物降解的时间略有不同。一项Synergy支架与Promus Element（DP-DES）支架在猪的冠状动脉试验研究显示，应用Synergy支架后的冠脉管腔丢失与Promus Element支架相比并无明显减少[12]。在最新的BIO-RESORT试验，将Orsiro支架（西罗莫司洗脱BPDES）、Synergy支架与R-ZES支架的随机对照试验，主要终点（心源性死亡、靶血管相关的心肌梗死）在12个月时并无明显的统计学差别。在EVOLVE II试验表明：Synergy支架与PROMUS支架（DP-DES）在靶血管失败率方面并无明显优势（8.5% vs. 9.4%）[13]。 目前，对于晚期支架内血栓的形成和新生动脉粥样硬化的形成原因仍然未知，但研究表明可能与目前的DES中mTOR抑制剂对于内皮组织的长期作用有关。西罗莫司长期作用于内皮细胞导致内皮屏障功能紊乱，进而使脂蛋白和免疫细胞进入，造成新生动脉粥样硬化的形成[10]。理论上来说，聚合物的可降解可避免对于内皮细胞的持续作用，进而避免新生动脉粥样硬化的形成，但是BP-DES这一优势还需大量临床数据来证明。

3 总结及展望

随着支架技术的不断发展，使得介入医生可以根据不同的病人状况进行不同的支架选择。目前的DES均采用薄骨架做支撑，只是聚合物组成不同。第二代DES全部采用永久聚合物（DP-DES），这其中氟化聚合物与第一代DES聚合物相比较有更好的生物相容性和抗凝性。然而，这些材料持续暴露于内皮组织之下，这将损害内皮功能并导致新生动脉粥样硬化的形成，造成晚期或极晚期支架内血栓的形成和再狭窄的发生。与此相比BP-DES由于其可降解的特性可以缩短药物暴露的时间，这对于内皮功能恢复是有益的。但目前研究提示，生物降解支架可能存在晚期支架内血栓发生风险较高以及支架本身降解不同步造成的支架“塌陷”等问题，基于此，美国FDA于2017年3月18日对雅培公司生产的可降解支架给予警告。此后，波科公司决定放弃正在进行研究的生物可吸收支架的项目。同样基于安全性考虑，2017年9月，雅培公司宣布停止目前临床上所有可降解支架的销售，两个公司的决定无疑会给正处在探索阶段的生物可吸收支架带来巨大负面效应[14]。总的来说，对于DP-DES和BP-DES而言，优势显而易见，随着我们对每种支架的优势和弱点的了解越来越多，使得我们在将来针对不同的个体选择不同的支架成为可能。