冠心病患者血清中SFRP5水平及临床意义

杨雪，智永超，孙卓，田云朋，孙丽丽

冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD，冠心病），是冠状动脉（冠脉）粥样硬化造成血管腔狭窄、阻塞，引起心肌缺血、缺氧甚至坏死，而导致的一类心脏病[1]，其发病急、进展迅速，病发症多、死亡率高，是人类健康的巨大危险[2]。目前研究显示炎症反应在动脉粥样硬化的发生发展过程中发挥了重要作用，脂肪被认为是体内重要的内分泌器官，通过分泌促炎细胞因子和抗炎因子参与了体内多种病理生理过程，研究表明2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化都与脂肪细胞因子调节失衡有关[3]。血清分泌型卷曲蛋白5（SFRP5）是新发现的抗炎脂肪细胞因子，具有抵抗炎症和增加胰岛素敏感性的作用[4]，动物实验表明Sfrp5基因敲除小鼠体内血脂代谢显著失调甚至出现肝脏脂肪变性[5]。本研究旨在观察SFRP5是否参与了冠心病的发生发展，分析其对于冠心病严重程度、预后的临床意义，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 研究对象选择2015年1月～2015年10月于大连医科大学附属大连市中心医院心血管内科住院的冠心病患者97例，其中男性65例，女性32例，年龄（58.92±7.58）岁。纳入标准：①冠脉造影确诊为冠心病，即任一冠脉主支狭窄＞50%；②初次诊断，既往无冠脉介入治疗史或冠脉搭桥手术史；③患者本人或家属了解本研究，自愿参加。排除标准：①严重心脏疾病，严重肝肾功能障碍；②恶性肿瘤、血液系统疾病、免疫系统疾病；③近1个月严重感染，或三个月内重大手术史；④多囊卵巢综合征。依据慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南[6]将冠心病患者分为急性冠状动脉综合征（ACS）和稳定型心绞痛（SAP）两个亚组。另选同期在心血管内科住院的患者45例作为对照组，均经冠脉造影排除冠心病。本研究经医院伦理委员会审查通过。

1.2 冠状动脉造影和病变程度评估由专业的心血管内科医师操作，采用Judkins方法[7]，局麻下穿刺桡动脉或股动脉，留置鞘管，经导丝引导导管至左右冠状动脉口，推注造影剂，充分暴露病变部位和各段血管，造影结束后撤出导管，拔出鞘管，加压包扎。管腔狭窄以直径表示，冠状动脉任意一支分支（左主干、左前降支、左回旋支、右冠）狭窄≥50%即可诊断为冠心病。冠状动脉病变程度采用SYNTAX评分法，由2名以上经验丰富的介入医师利用评分程序得出。

1.3 方法

1.3.1 一般资料采集详细记录所有患者病历信息，包括一般人口学特征、体格测量指标、既往疾病史、家族史、吸烟史，计算体质指数（BMI）=体重（kg）/身高（m）2。

1.3.2 观察指标患者在入院后的第2 d清晨，采集空腹静脉血3 ml×2管，一管室温静置20 min后，3000 rpm离心15 min，采集上层血清分装至EP管中，标记备用，待所有标本收集齐全后统一检测SFRP5，采用酶联免疫吸附试验（ELISA），试剂盒购自美国R&D公司，操作按照说明书进行。另一管采用日立5300全自动生化分析仪检测空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、超敏C反应蛋白（hs-CRP），计算胰岛素抵抗指数HOMAIR=FPG（mmol/L）×FINS（mIU/L）/22.5。

1.4 统计学方法采用SPSS 16.0进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，计数资料用例数及百分比（n，%）表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用卡方检验，采用多重线性回归分析分析不同因素间的相关性，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般结果观察组BMI、hs-CRP显著高于对照组（P均＜0.05），观察组LDL-C、HDL-C、TC水平显著低于对照组（P均＜0.05）（表1）。

2.2 血清SFRP5水平和冠状动脉病变程度比较观察组患者SFRP5水平为（37.49±4.95），显著低于对照组的（49.45±4.05）（t=15.275，P＜0.001），并且ACS亚组患者SFRP5水平低于SAP亚组患者（P＜0.05）；对照组患者因排除了冠脉病变，故未评价SYNTAX得分，ACS亚组患者SYNTAX得分显著高于SAP亚组患者（t=2.042，P=0.044）（表2）。

2.3 多重线性回归分析以SYNTAX评分为因变量，纳入BMI、hs-CRP、LDL-C、HDL-C、TC及SFRP5为因变量，进行多元线性回归分析，结果显示SFRP5和hs-CRP与SYNTAX评分有线性回归关系，且SFRP5的相关程度高于hs-CRP（表3）。

表1 两组患者一般情况比较

3 讨论

动脉硬化性心脏病是人类健康的头号杀手，预防急性冠脉事件与后遗症是全球公共卫生事业面临的挑战[8]。大量流行病学调查表明，高脂血症、糖尿病、高血压等不良事件的增长与急性冠脉事件的发生密切相关，然而针对个体而言，这些不良事件对心脏病发病风险的预测准确度要小得多，DIAD的研究随访了4.8年无症状糖尿病患者发现仅有3%的患者发生急性心肌梗死和心源性猝死[9]。因此利用上述不良事件的有无来预测冠状动脉事件的发生，不仅准确度不足，还容易导致过度治疗，消耗大量社会成本。随着对动脉粥样硬化性疾病的研究深入，其复杂的机制与个体差异决定了很难精准预测个体事件的发生。

表2 两组患者SFRP5和SYNTAX得分比较

表3 SYNTAX评分的多重线性回归分析

SFRP5是SFRP家族成员，Ouchi等[4]与2010年首次发现，在脂肪组织中具有较高表达，在视网膜上皮细胞和胰腺中也有不同程度表达，随后的研究发现其有调节胚胎发育和器官形成[10]、参与肥胖和胰岛素抵抗的发生[11]、抑制炎症反应等[5]作用，也让它成为脂联素后具有抗炎作用的脂肪因子。SFRP5的生物作用主要通过Wnt信号通路发挥，典型的Wnt信号通路可以调控间充质细胞[12]，而非典型Wnt信号通路具有调节炎症反应和胰岛素信号系统的作用[13]。本研究结果显示，冠心病患者血清SFRP5水平显著低于对照组，且ACS患者血清SFRP5的水平低于SAP患者，多因素回归分析还表明SFRP5与反映冠脉病变严重程度的SYNTAX评分呈负相关。上述结果表明血清SFRP5可能是独立于年龄、BMI、血脂的冠脉病变严重程度预测指标，且有可能作为生物学标志物来预测患者冠心病的可能性及严重程度。

SFRP5可能通过抑制巨噬细胞或脂肪细胞中JNK1信号通路，即非典型Wnt信号通路中的一个下游靶点，研究显示SFRP5能够促进炎症细胞分泌WNT5a，后者抑制能够前脂肪细胞转变为成熟脂肪细胞，提高胰岛素敏感性，控制脂肪组织的炎症反应[5,13]。此外，本研究观察到ACS患者血清SFRP5的水平低于SAP患者，这可能与粥样斑块稳定性有关，而斑块的稳定性与炎症损伤密切相关，研究表明炎症细胞分布在粥样斑块纤维周围，分泌趋化因子，是炎性细胞浸润迁移，并大量激活巨噬细胞，分泌大量炎性因子和基质金属蛋白酶，前者进一步加重炎症反应，后者能够降解粥样斑块内胶原蛋白，是斑块更容易破裂[14]。血清SFRP5的降低可能促进了巨噬细胞活性，使粥样斑块内的炎症反应增强，斑块更加薄弱易受血流等变化破裂，这也从侧面表明SFRP5能够反映体内冠状动脉病变严重程度，推测冠心病的发病风险。hs-CRP是肝脏在炎症反应刺激下产生的，是反应体内炎症反应的敏感指标，在糖尿病、动脉硬化性疾病中普遍升高，也被认为与动脉粥样硬化具有相关性[15]，以往研究也发现ACS患者血清hs-CRP水平要高于SAP患者。

综上所述，冠心病患者血清SFRP5水平显著降低，且与冠脉病变程度呈负相关，提示SFRP5可能与冠心病的发生发展密切相关，或可用于冠心病的诊断和预防。