帕金森病相关致病基因研究进展

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帕金森病(Parkinson′s disease，PD)又称震颤麻痹(paralysis agitans，shaking palsy)，是继阿尔兹海默病之后的第二大类神经系统变性疾病。由英国医生詹姆斯·帕金森于1817年首先报道并系统描述而命名。临床表现以静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常等运动症状和自主神经功能障碍、睡眠障碍、精神障碍、感觉障碍等非运动症状为主要特征。主要发病人群为中老年病人，发病率随年龄增长而上升，我国现已有大约200万PD病人[1]。在PD的发病因素中，遗传基因已成为国内外PD学者们研究的热点，其帮助人们打开了诊疗PD的新思路。临床上PD病人以散发性为主，其中10%～15%的病人有家族史，而目前已发现的PD致病基因，多数在家族性帕金森病(familial Parkinson′s disease，FPD)中首先被检测出，随之才相继展开其与散发性帕金森病(idiopathic Parkinson′s disease，IPD)间的关联性研究。不同的致病基因通过不同的方式与途径，作用于不同国家地域的不同人群，从而导致了PD病人多样化的临床表现和预后。经过众多学者的不懈研究，到目前为止已有至少18个染色体位点(PARK1-18)通过多种方法被识别，包括全基因组关联研究、经典的连锁分析、外显子测序等[2-4]。因PD相关致病基因大都出自PARK家族，故以下按照已明确蛋白的PARK基因、未知蛋白的PARK基因以及其他基因的顺序对相关基因做一简述。

1 α-突触核蛋白(α-synuclein，SNCA)基因

α-synuclein是一种由140个氨基酸组成的前突触蛋白，主要在神经系统中表达，是PD病人Lewy体的重要组成成分。α-synuclein基因主要有PARK1和PARK4两种被发现与PD密切相关，定位于染色体4q21-q23。与此基因相关的PD呈常染色体显性遗传[2,4-6]。目前，α-synuclein基因被发现有3个错义突变以及2倍重复体和3倍重复体[7]。Polymeropoulos等[8]在1997年从希腊、意大利PD家系中发现了第一个突变A53T，之后从德国和西班牙PD家系中发现了另外两个突变A30P和E64K[9]。有研究表明，α-synuclein基因突变后引起了α-synuclein的聚集进而导致神经元变性和细胞凋亡[10-12]。

2 Parkin基因

Parkin基因又称PARK2基因，相关PD呈常染色体隐性遗传。该基因是1997年Matsumine等[13]在日本的一个青少年型PD家系中发现的，并将其定位于染色体6q25.2-27，次年由Kitada等[14-15]成功克隆并将其命名为Parkin基因，其长度为1.38 Mb，内含12个外显子，编码由465个氨基酸组成的Parkin蛋白。Parkin基因突变是所有已知的隐性遗传性PD中最常见的原因，也是早发型PD最常见的原因。此基因所编码的蛋白有E3泛素连接酶活性，具有RBR结构域，一是参与降解异常蛋白，避免其堆积，对细胞产生毒性；二是参与维护线粒体功能，使得功能异常的线粒体自噬。而Parkin基因的突变(包含错义编码、无义编码、外显子缺失、二倍体型和三倍体型等)则会丧失上述功能[4-5，10，16]。

3 UCH-L1基因

UCH-L1基因又名PARK5基因，定位于染色体4pl4，全长约10 kb，含9个外显子，编码的蛋白质含212个氨基酸，该基因的突变常导致常染色体显性遗传性PD。其编码的蛋白泛素C-末端水解酶1(UCH-L1)是泛素蛋白酶体系统的一个组成部分，既具有泛素水解酶活性又具泛素连接酶活性，同时还具有单体稳定效应。该基因突变(I93M)于1998年Leroy等首先在一个德国PD家系的一对姐弟身上得到证实。突变使UCH-L1蛋白的活性降低了50%左右，影响了泛素单体循环和细胞降解蛋白的能力，最后引起神经元死亡而出现PD[7，16-18]。

4 PTEN诱导激酶1(PINK1)基因

PINK1(PTEN-induced kinase 1)基因即PARK6基因，2001年Valente等[19]在一个意大利PD家系中发现了此基因，将该基因定位于1号染色体短臂1p35-36区域，且于2004年成功克隆了此基因，其长度约1.8 kb，含有8个外显子，编码的蛋白由581个氨基酸组成，以常染色体隐性遗传的方式遗传。PINK1是众多PD相关基因中首次且唯一将线粒体功能障碍与PD的发病机制联系起来的蛋白。作为线粒体的激酶，其可以减少细胞氧化应激，抑制细胞凋亡，保护神经元，而该基因发生突变(包括缺失突变和无义突变)则可导致线粒体呼吸链衰竭、氧化应激以及细胞凋亡，随后引起线粒体自噬[3-7，16，20-24]。

5 DJ-1基因

DJ-1基因即是PARK7基因，1997年Nagakubo等[25]首次发现并报道了该基因，是第2位常见的PD常染色体隐性遗传致病基因。其定位在染色体1p36位置，全长约24 kb，含8个外显子，编码由189个氨基酸组成的蛋白，主要分布在大脑皮层中的神经胶质细胞以及黑质、纹状体中的神经元，通过参与机体的氧化应激等发挥其保护神经元的作用。DJ-1基因的突变类型包括错义突变、缺失突变及点突变等。其致病机制可能是突变后导致DJ-1蛋白水平下降，从而减弱了机体清除氧自由基功能，最终使氧化物质对神经元细胞的损伤增加[2，4，16，26-27]。

6 LRRK2基因

LRRK2基因也就是PARK 8基因，首次发现于日本家系，是常染色体显性遗传PD最常见的原因。此基因定位于染色体12q12，长度为144 kb，内含51个外显子。该基因会产生一种LRRK2蛋白(又称dardarin蛋白或富亮氨酸重复序列激酶2)，LRRK2蛋白是一种复杂的多功能大分子蛋白质，由2 527个氨基酸组成，属于ROCO 蛋白家族，在大脑中的运动神经系统区域及参与情绪调控和认知状态的边缘系统等区域高度表达，具有较高的突变率。现在在PD病人中已经发现有100多种LRRK2突变，已证实约有20多个突变位点与PD相关，而且不同的突变位点位于不同结构域，具有明显的区域和种族差异性。LRRK2基因突变可引起其蛋白的激酶活性上升与细胞凋亡，从而发挥毒性作用导致PD的发生[3，28-34]。

7 ATP13A2基因

ATP13A2基因又称PARK9基因，最早是2001年Hampshire等[35]在约旦的一个PD家系中发现，且在2006年Ramirez等[36]克隆了该基因，其定位于染色体1p36，全长约26 kb，含有29个外显子，编码由1 180个氨基酸组成的溶酶体膜蛋白ATPase结构域，主要在中脑的黑质高水平表达。ATP13A2基因是PD常染色体隐性遗传致病基因。该基因的突变有多样性，如移码突变、缺失突变、错义突变等，直接或间接地影响了跨膜结构域，进而导致溶酶体的降解并形成毒性聚集体，诱导了黑质的变性和PD的发生[4，16，30，37-38]。

8 GIGYF2基因

GIGYF2(Grblo-interactingGYFProtein-2，又名TNRC15)基因即PARK11基因，最初是1997年由Margolis等[39]在人类胚胎cDNA基因库中成功克隆的，不过当时被命名为L234，直到2003年Pankratz等[40]专家对美国的多个PD家系进行分析时将其染色体定位于2q36-37，此基因含有27个外显子，编码由1 299个氨基酸组成的蛋白。该基因以常染色体显性遗传的方式遗传。目前研究得较多的是关于此基因的突变，至于该蛋白的具体功能尚未完全清晰，有待进一步的深入研究[7，16，41-42]。

9 OMI/HTRA2基因

OMI/HTRA2基因又称PARK13基因，被定位于染色体2p13，内含有8个外显子，编码由485个氨基酸组成的蛋白，具有线粒体丝氨酸蛋白酶活性[5，16，42-43]。2005年Strauss等[44]在PD病人大脑的路易小体中发现了HTRA2分子，并观察到该基因的突变，而突变导致了PD病人线粒体的功能障碍，并最终引起神经元变性。HTRA2蛋白缺乏时可导致细胞凋亡障碍而致病[45]。

10 PLA2G6基因

PLA2G6基因又名PARK14基因，定位于染色体22q13.1，内含17个外显子， 2009年被克隆为PD致病基因[46]，编码PLA2G6蛋白，该蛋白可以催化水解甘油磷脂和维持细胞膜平衡。此基因是常染色体隐性遗传性基因。该基因突变可导致PLA2G6蛋白削弱或完全丧失了其线粒体保护功能，因此不能修复氧化应激的损伤，从而引起神经轴索变性，最终导致PD的发生[7，16，42]。

11 FBXO7基因

FBXO7基因即PARK15基因，定位于染色体22q12-q13，编码F-box家族成员蛋白质，为常染色体隐性遗传。有研究认为，其突变后会致其编码的蛋白FBXO7功能障碍，也有研究报道相关PD的颅脑影像学检查提示黑质-纹状体区突触前的多巴胺神经元大量丢失[5，7，16，42]。该基因更进一步的致病机制尚无更多的研究报道，有待深入考究。

12 GAK基因

GAK基因即PARK17基因，在染色体定位于4p16，编码的蛋白是细胞周期的调节蛋白，有研究发现在PD病人的基底节区GAK的表达有异常，说明此基因与PD之间存在一定联系。

13 HLA-DRA基因

HLA-DRA基因也就是PARK18基因，染色体定位于6p21.3，全长4 kb，内含5个外显子，编码由254个氨基酸组成的蛋白。有研究表明HLA-DRA基因包含多个等位基因，其可增加多发性硬化的发病风险。有研究表明该基因区域内位于1号内显子的rs3129882位点与PD关系最为密切[16]。

14 其他基因

14.1 其他PARK家族基因 PARK3基因最初是从一个具有典型Lewy小体病理特征的PD家系中发现的，确切来说这只是一个染色体位点，定位于染色体2p13，常染色体显性遗传[47]。当前有研究报道，墨蝶呤还原酶(sepiapterin reductase，SPR)可能是其致病基因，其编码的蛋白参与脑内多巴胺的合成。PARK10基因最初由Hicks等[48]调查研究冰岛PD家系时被发现，定位于染色体1q32，目前其致病基因及相关功能蛋白尚不明确，有待进一步深入研究。PARK12基因是2003年Pankratz等[49]在基因组扫描时发现的，其染色体定位于Xq21-25，研究表明其遗传类型为性遗传(XL)，编码蛋白未知，目前临床研究报道较少。PARK16基因是通过全基因组关联研究先后发现的[50-51]，定位于染色体1q32，编码蛋白未知，遗传方式及致病机制皆不明确，目前相关的报道极少[7，16，42]。

14.2 葡萄糖脑苷脂酶(glucocerebrosidase，GBA)基因 GBA基因编码葡萄糖脑苷脂酶，染色体定位于lq21，包含12个外显子，至今已有300多种不同的GBA基因突变被描述，而该基因突变会导致葡萄糖脑苷脂酶功能缺失或稳定性下降。有众多研究表明，GBA基因突变是导致PD的重要病因[7，52-57]。

14.3 单胺氧化酶(MAO)基因 MAO基因染色体定位于Xp11.23。MAO是一种膜结合线粒体酶，在多巴胺代谢过程中起着重要作用，可分为MAO-A和MAO-B两种同工酶，MAO-A主要分布在儿茶酚胺能神经元中，在氧化多巴胺时产生的氧基团会导致神经元的氧化损伤，而MAO-B能激活神经毒性物质MPTP形成，进而使氧自由基和活性神经毒物增多，最终导致多巴胺能神经元的变性死亡[58-59]。

综上所述，已知的PD相关的致病基因众多，基因间以及基因与环境之间的相互作用都对PD的发生、发展及预后等有影响。传统的PD药物和手术治疗都只能改善PD的临床症状，延缓病情的进展，而基因治疗则给我们带来了新的治疗手段，进一步认识这些基因的致病机制并从中找到突破口，则有望为PD治疗带来新的希望。随着科技的高速发展，可以预见，有关PD基因方面的研究将是未来的热点。