儿童维生素D营养状况及临床相关疾病研究进展

刘利九 李宇宁 凌继祖

作者单位：730000 甘肃兰州，兰州大学第一医院儿科

尽管有许多预防策略，但维生素D缺乏症仍然是一个全球性的健康问题。据估计，全世界有10亿人维生素D缺乏或不足[1]。而婴儿、儿童及青少年因处于生长发育阶段，对营养要求较高，是维生素D缺乏的高危人群。越来越多的研究表明维生素D缺乏可导致呼吸系统、肾脏疾病等其他系统相关疾病的发病率升高，科学指导维生素D缺乏儿童进行合理的维生素D补充具有重要意义。

1 维生素D 营养状况的评价标准

25-(OH)D是人体内维生素的主要存在形式，其半衰期为2～3周，是反映维生素D状态的最佳指标[2]。目前国内外对于维生素D营养状况的评价标准尚不统一，2011年美国医学研究院（IOM）和儿科内分泌学会一致同意 25-(OH)D ≥ 50nmol/L（20ng/ml）为儿童维生素D营养充足的界值，＜12.5 nmol/L为严重缺乏，≥12.5nmol/L且＜37.5nmol/L为缺乏，≥37.5nmol/L且＜50.0nmol/L为不足，≥50.0nmol/L且＜250.0nmol/L为充足，≥250.0nmol/L且＜375.0 nmol/L为过量，＞375.0 nmol/L为中毒。

2 维生素D缺乏的现状

儿童维生素D缺乏症的现象在世界范围内较为普遍。欧洲的一项流行病学调查显示，不论年龄、种族和研究群体的纬度，维生素D缺乏症（按照＜50.0nmol/L的标准）的患病率为40.4%[3]。亚洲各国的维生素D水平参差不齐，其维生素D的缺乏率为30%（印度南部）～50%(印度北部)[4]。在大洋洲的塔斯马尼亚，有8%的8岁儿童和68%的16岁儿童血清25-(OH)D浓度低于50nmol/L[5]。美国2001～2004年进行的一项全国性调查，结果显示美国儿童和青少年的维生素D缺乏率为9%，维生素D不足率为61%[6]。在新西兰，所有年龄组中50%的儿童血清25-(OH)D 浓度低于 50nmol/L[7]。

我国关于维生素D缺乏的研究表明，儿童维生素D缺乏的现状同样不容乐观，值得高度关注。近几年关于维生素D营养状况的地区研究较多，关于国内的维生素D水平显示：北方地区维生素D缺乏率为13.90%[8]（辽宁）～66.38%[9]（吉林），南方地区维生素D缺乏率为7.00%[10]（湖南）～31.89%[11]（重庆）。总结国内各地区关于维生素D水平的调查可得出：①我国儿童维生素D缺乏的现象较为普遍；②维生素D的水平是与阳光照射、皮肤色素沉着、着装、防晒霜的使用、营养的摄入和维生素D的补充有关，我国各地区维生素D的缺乏率差别较大，考虑与各地区所处的纬度、调查的季节以及所调查儿童的年龄阶段、调查人群的抽取方法有关；③北方地区维生素D缺乏率较南方高，发展中地区维生素D缺乏率较发达地区高。

3 临床相关疾病的关系

3.1 呼吸系统疾病 呼吸道感染是儿科常见疾病。有越来越多的证据表明，维生素D可以减少儿童呼吸道感染的患病率[12]。当人体发生感染时，维生素D可以刺激产生一种针对细菌和病毒的抗菌肽，其感染期间还可以通过先天免疫和后天免疫系统影响细胞因子的释放[13]。补充维生素D在协助对抗呼吸道感染疾病中起到了重要作用。

支气管哮喘是儿童时期最常见的慢性呼吸道疾病，近年来其患病率明显上升[14]。轻度至中度的哮喘患儿多有维生素D不足，流行病学数据表明轻度至中度的哮喘患儿哮喘控制欠佳、病情加重、肺功能的减退、使用药物的增加与低的血清维生素D水平有关[15，16]。体外实验证实，维生素D能抑制平滑肌的增殖[17]，血清维生素D水平与气道平滑肌物质呈负相关。因此，气道平滑肌的数量和哮喘患儿肺功能之间的联系可能与低水平的血清维生素D有关[18]。维生素D发挥作用主要是通过维生素D受体（Vitamin D Receptor，VDR）的介导而实现的。VDR基因具有多态性，对于不同人种，相关疾病的维生素D的表型不同[19]。Zhang等[20]选取了143例支气管哮喘患儿与143例健康儿童进行了一组随机对照试验，研究表明就中国人而言，一些位于CYP2R1、GC、CYP27B1、VDR、PPAR基因位点的SNPs与支气管哮喘的发展及预后具有显著的相关性。此外，每个基因型构成比例的提高对支气管哮喘的发生率及预后的影响需要进一步探讨。

3.2 消化系统疾病 小儿腹泻病是五岁以下儿童的主要死因之一，占比1/8，其中大多数居住在发展中国家[21]。相关研究显示维生素D水平会影响小儿的免疫功能，从而影响患儿的肠道功能，与腹泻的发生有密切的关系[22]。防御素是人体肠道最主要的抗菌肽，其主要功能是清除肠黏膜表面的致病菌，防御素表达或功能的不足会使肠道感染的机会和程度增加[23]。而维生素D在调控防御素的表达中发挥关键作用[24]。张增秀等[25]使用随机对照的方法来探讨维生素D3的补充对婴幼儿腹泻的作用，研究证实通过外源性补充100 000U维生素D3能够推迟婴幼儿首次发生腹泻的时间，并降低婴幼儿再次发生腹泻的风险。但该研究样本量较小，仍需扩大样本量进一步研究。

炎症性肠病（Inflammatory bowel diseases，IBD）作为一种慢性复发性胃肠疾病，其发病机制仍不清楚，但介质之间的不平衡，包括活性氧介质、细胞因子和中性粒细胞的浸润，以及抗炎机制被认为在调节炎症中发挥着中心作用[26]。维生素D在炎症性肠病中起着至关重要的作用。动物实验研究发现，维生素D缺乏的小鼠和维生素D受体基因敲除的小鼠对于葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导结肠炎极其敏感，维生素D3的类似物TX527可通过抑制出血和腹泻改善DSS诱导的炎症性肠病模型的疾病症状。组织学检查表明，对于DSS诱导的结肠炎小鼠，TX527减少了粘膜损伤与隐窝损失，抑制了免疫细胞的浸润。此外，维生素D的活性形式1-25(OH)2D3是重要的改善炎症性肠病的症状的免疫调节剂。这些结果表明维生素D在炎症性肠病可能有治疗价值[27]。

3.3 免疫系统疾病及肾脏疾病 维生素D代谢酶和VDR存在于多种类型的细胞中，其中包括：抗原提呈细胞、T细胞、B细胞和单核细胞等各种免疫细胞。体外试验数据表明，除了调节先天免疫细胞以外，维生素D也促进耐受性免疫状态。动物试验和对人体补充维生素D的研究显示在自身免疫系统中，维生素D对免疫功能的影响是有利的[28]。研究表明维生素D作为选择性免疫抑制剂有能力阻止或明显抑制自身免疫性疾病的动物模型，包括实验性自身免疫性脑脊髓炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、I型糖尿病及炎症性肠病[29]。这或许为治疗自身免疫系统疾病提供一个新思路。

幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是一种自身免疫性疾病，患儿常出现生长障碍，其病因和发病机制尚未明确，Pelajo等[30]进行的一项横断面研究表明JIA 患儿存在维生素 D不足。这与国内相关研究[31]结果一致。而维生素 D 水平是否与 JIA的严重程度及疾病活动性相关，仍需进一步研究证实。

过敏性紫癜（Henoch Schonlein purpura，HSP）是主要发生在儿童的系统性小血管炎，其发病机制尚不清楚。Fan等[32]进行了一项随机对照研究，结果显示与对照组相比HSP组的血清25-(OH)D3的水平显著降低。这与国内此前的研究结果[33，34]一致。此研究还指出维生素D正常组与维生素D不足组相比，后者和维生素D严重缺乏组的肾脏病发病率、激素应用率及平均住院时间均显著增加。然而,对于补充维生素D是否有助于治疗HSP,是否可以缩短HSP患儿的病程，还需要进一步的研究来证实。

儿童常见的肾脏疾病包括：急性肾小球肾炎、肾病综合征、泌尿系统感染、原发性IgA肾病、狼疮性肾炎以及先天性发育畸形等。虽然各种肾脏疾病的发展不同，但都有可能导致慢性肾功能不全，最终致终末肾。而维生素D缺乏症在慢性肾脏病患者中很常见[35]。Coccia等[36]进行了一组随机对照试验，研究发现慢性肾脏病（Chronic Kidney Diseases,CKD）组中维生素D缺乏率为32%，明显高于同年龄、同性别、同地区的健康儿童和青少年(对照组)的12%，在CKD 5期患者中维生素D缺乏率可达51%。关于CKD患儿的一些研究表明维持合适的维生素D水平可减少蛋白尿、延缓肾病的进展[37]。但是对于肾功能不全、不同分期的患儿，其维生素D缺乏的水平有无差异，尚需进一步研究。

3.4 内分泌系统疾病 营养性维生素D缺乏性佝偻病（简称佝偻病）是我国儿科重点防治的四病之一。1977～1983年普查3岁以下小儿佝偻病的患病率为40.3%，1990～1996年全国儿童健康状况调查时城乡婴幼儿佝偻病患病率为26.7%[38]。2005～2012年我国27省市3岁以内儿童佝偻病流行病学调查显示：我国佝偻病的平均检出率为20.3%，我国佝偻病的发病整体呈下降趋势，但在幼儿特别是低龄幼儿中仍广泛流行[39]。目前佝偻病的发生与营养因素、环境因素的影响有关，但遗传因素尚未确定。近年对于遗传因素方面的研究多集中于VDR。人类 VDR基因是一个比较大的基因，位于12q13，由9个外显子和8个内含子组成，目前发现的与疾病相关的VDR基因多态性存在多个酶切位点，最常见的是：BsmI、ApaI、TagI和FokI 4个类型[40]。近年来，有关婴幼儿VDR基因多态性与佝偻病的遗传易感性的相关性研究结果不一。李卫国等[41]收集19篇相关文献并运用Meta分析研究发现：在亚洲人群，FokI位点FF基因型是佝偻病的危险因素，而BsmI位点bb基因型是佝偻病轻微的保护因素。郭敏等[19]选取甘肃省东乡族佝偻病患儿69例和东乡族健康婴幼儿72例作为研究对象，进行了一项病例对照研究得出：FokI位点T/T基因型可能是佝偻病的危险基因型。另外关于我国汉族、蒙古族、哈萨克族的VDR基因多态性分布的研究表明：VDR基因多态性在不同地区、不同人种中的分布存在多样性[42，43]。

3.5 其他疾病 糖尿病在儿童中多为1型糖尿病（Diabetes mellitus，type1，T1DM），Abd-Allah SH等[44]进行的一项随机对照试验显示：在埃及T1DM儿童与维生素D缺乏和VDR BsmI和FokI多态性相关。有国外学者研究提出：1,25-(OH)2D3可延缓胰岛B细胞的凋亡，同时也促进外周 T 细胞凋亡以减轻自身免疫反应， 从而保护胰岛B细胞，降低1型糖尿病发病风险。补充维生素 D可降低儿童T1DM的发病率达33%[45]。急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童时期常见的一种血液系统恶性肿瘤。1,25-(OH)2D3能抑制细胞增殖，诱导细胞成熟，抑制血管生成，最终导致细胞凋亡，从而预防恶性肿瘤，大量的研究表明，维生素D降低了患结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和卵巢癌等几种致命癌症的风险[46]。钟俊武[47]进行了一项随机对照研究，结果提示25-(OH)D3水平低与ALL有着密切的关系。研究还发现，ALL患儿化疗后25-(OH)D3水平较初诊时明显提高，达到健康儿童的标准。

4 维生素D的补充

关于维生素D的补充，Demetriou等[48]进行的一项回顾性队列研究显示：每隔1周50 000IU的维生素D2的维持治疗方案是预防和治疗维生素D缺乏症的有效方法。这与国内推荐标准不一致。为指导居民合理摄入营养素，预防营养缺乏和过量，2010年起中国营养学会第七届理事会开始修订《膳食营养素参考摄入量（DRIs），并于2013年发布了《中国居民膳食营养素参考摄入量》2013修订版[49]，其中有关于维生素D的膳食参考摄入量。

5 小结

维生素D具有广泛的免疫调节作用，对于呼吸系统、消化系统、免疫系统等相关疾病的治疗和预防具有积极作用，保持适当的维生素D水平尤为重要。但我国儿童维生素D缺乏现象较为普遍，因此建议体检时增加维生素D项目，指导人们合理补充维生素D。目前对于维生素D的研究越来越深入，但仍有诸多领域值得我们继续探索，为临床疾病的预防与治疗提供新思路、新方法。