菌群移植体系建设的理念

张发明，龙楚彦

粪菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)是指将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者的肠道，通过重建肠道菌群实现疾病治疗[1]。随着全世界对于肠道菌群研究的深入，FMT作为重建肠道菌群的核心治疗策略，已用于难辨梭状芽孢杆菌感染(Clostridiumdifficileinfection，CDI)等多种疾病的治疗和探索性研究，并被认为是近几年医学领域的突破性进展。但FMT因方法学的局限，限制了其在世界范围内的普及。因此，旨在模拟FMT的配方菌群移植(也被称为mini-FMT)应运而生，成为国内外研究和新技术开发的热点。然而，对菌群移植研究与临床实践的认识的局限甚至误解还非常普遍，强调菌群移植体系建设的必备理念非常重要。

成长是一个蜕变的过程，美国著名文艺评论家艾布拉姆斯对成长小说下的定义是:“成长小说的主题是主人公思想和性格的发展，叙述主人公从幼年开始所经历的各种遭逢，主人公通常要经历一场精神上的危机，然后长大成人并认识到自己在人世间的位置和作用。”

1 肠道菌群相关性疾病需再认识

抗生素相关性腹泻、炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)、肿瘤、自闭症、糖尿病、脂肪肝等多种疾病被证实存在菌群异常，疾病的发生或者发展可能与菌群异常有关[2-3]，可以统称肠道菌群相关性疾病。对这些疾病进一步聚类，可以分为感染、免疫异常、代谢异常和脑-肠菌-群轴相关4大类。临床上已经有足够证据显示，通过抗生素、FMT、益生菌、饮食管理等干预，可以直接或者间接实现重建肠道菌群，并影响此类疾病治疗转归。换言之，菌群重建可望有效治疗这些疾病。对肠道菌群失调的认识，不应只是局限在二重感染、机会性感染或者获得性感染，而是应更为宽泛的将其与肠道菌群失调直接或者间接引起的疾病或者疾病中的特定状态关联。因此，医学专业人士以及大众的知识结构重建，是有效预防和诊疗肠道菌群相关性疾病的重要前提。

2013年，FMT被纳入治疗复发性CDI指南[4]，并被认为是突破性医学进展。FMT的特殊临床疗效，从根本上引发了全世界众多科学家和医生从肠道微生态角度寻求多种疾病的诊疗新方法。值得期待的是，本领域会在不久的将来诞生系列涉及肠道菌群的诊治新技术。

2 建立菌群移植体系需要整体观和整合观

在科学技术高度发达的今天，人类终究未能逃脱利用人粪给人类自己治病的现实，发展趋势表明，至少在后抗生素时代，这种需求越来越突出。既然无法摆脱这种现实，努力将其做到最好就成为需求。回顾FMT的演进，从至少1 700年以前人粪入药开始[5]，其所涉及的美学、方法学、临床应用定位以及机制认识都在不断变化。要充分发挥FMT的价值，就不能孤立的把FMT理解为针对某一具体作用靶点的药品或简单可实现的技术。对致病机制认识，要重视整合微生态学[6]和菌群的群体感应[7],涉及大量毒力因子和调控毒力因子的物质。对技术体系，则至少包括从供体筛选、标准化实验室建立、粪菌纯化、制剂保存、治疗途径、适应证以及治疗策略、成本效果、伦理、中心库的建立、国家法规等多个方面的系统性研究和设计[8-9]。类同于输血技术的管理，必须将FMT技术与多方面的相关资源整合，用整合医学的整体观和整合观[10-11]指导FMT体系[8]，从而实现将标准化粪菌移植推向医学主流[12]。

FMT存在无法避免的缺陷，比如供体安全性管理存在风险，无法重复、不当的实验室处理过程会导致交叉感染等，这很大程度上限制了该技术的发展。因此，利用大量可培养的细菌来治疗疾病就成为当前的前沿领域。微生态研究强调的是从单一的微生物(当前受限于利用单一细菌)转向整体的微生物群(当前受限于利用菌群)，这种理念的转变，也是微生态治疗领域近年来的重要认识突破[13]。因此，mini-FMT[8]不再是用一种或者少数种类的益生菌治疗疾病，而是通过多种安全的细菌按照满足不同类型疾病或者不同个体而设计的菌群配方治疗疾病，现已成为菌群治疗领域的核心领地，国内外均已经进入临床试验或者应用阶段。FMT将与mini-FMT在未来共同存在，两者在不同的治疗适应证范围发挥各自的价值。

四川工商学院为了深入贯彻落实马克思关于人的全面发展观、中国特色社会主义思想、习总书记关于教育的系列重要讲话和指示精神，结合应用型民办本科大学的定位，提出在应用型本科大学的人才培养目标为——德智体美劳全面发展。

依据会议报道的信息，关于mini-FMT的临床研究在美国和中国进行。美国Seres Therapeutics公司发起菌群移植治疗CDI的临床试验，但是统计结果为失败，正在进行调整之后的新一轮研究。在中国的研究则是南京医科大学第二附属医院牵头多项研究者发起实施的临床研究。

3 菌群移植研究的当前定位

截至2017年11月，美国官方临床试验注册机构www.clinicaltrials.gov网站已注册有超过180项关于FMT的临床试验。这些临床试验几乎涉及人体各个器官和系统，包括CDI、IBD、功能性肠病、肝性脑病、营养与代谢异常、尿路感染、器官移植、癫痫、自闭症等超过20种疾病种类或疾病状态，其中以FMT治疗CDI和IBD为主。随机对照的研究数量很少，最受关注的针对CDI和溃疡性结肠炎的研究分别来自欧洲和澳大利亚[14-15]。FMT治疗IBD的疗效，不同的研究单位报道的结果差异较大，但这被认为是FMT的方法学而非其原理所致[16]。南京医科大学第二附属医院肠病中心提出将FMT作为难治性IBD的挽救治疗[17]，报道单次FMT治疗难治性克罗恩病的研究，1个月的有效率和缓解率分别达到86.7%和76.7%[18]；我们调查显示，接受FMT治疗后的IBD患者愿意接受第2次FMT治疗的原因是其疗效[19]，而且序贯FMT治疗[20]可以有效诱导并维持克罗恩病合并炎性包块的临床缓解；同时，FMT升阶治疗策略[21-22]治疗激素依赖型IBD，57%的对象可以脱离激素依赖。我们分析接受FMT治疗的IBD患者FMT治疗前后的成本效果，显示FMT治疗社会成本和医疗成本均具有显著的成本效果[23]。

目前，FMT的用途可分为2种：治疗医学指南和共识推荐的疾病(复发性CDI)，治疗数量最多的2大非营利性中心粪菌库分别是位于美国波士顿的OpenBiome和位于南京的中华粪菌库(FmtBank)，已经有累计超过30 000例次针对CDI的治疗；医学指南或共识之外的疾病(即除外CDI的其他菌群相关性疾病)的探索性研究，广泛分布在全世界多个国家和地区。mini-FMT的治疗目前处于国内外关注的临床研究阶段，进入普遍共识还需时日。

出苗前浅耕1遍，既可除草又可提高地温；幼芽顶土时再进行1次浅培土、深松，苗出齐后进行铲趟提高地温，发棵期再进行铲趟高培土，可起到多层结薯、促进块茎膨大的作用。

本质上，虽然FMT治疗疾病的现状是物质成分不清，治病机制不明，实验室还无法复制，但是，FMT已经获得临床认可，关键是其救治疾病的重要疗效和一定程度的不可替代性。因此，FMT的研究和推广，将会为包括mini-FMT在内的新型治疗技术和药物研究提供重要的思路。

就菌群移植的卫生管理定位，美国食品和药品监督管理局暂将其纳入研究型新药进行管理，并不断调整其管理方案，但是，国内外目前尚未形成定论，多数倾向于将FMT视同输血，是医疗技术，纳入国家特殊药品管理。应用菌群移植治疗疾病是微生态治疗的核心，中国已经有多家医院建立专门的微生态治疗科室，这将推动新设“临床微生态学”或者“医学微生态学”的学科分类[8]的发展需求。

答：勇敢些！不要让自己被国际趋势和要求控制．明确自己的研究问题，并深入思考进行研究．当然，对于年轻研究者而言，了解和借鉴一些国际已有的数学教育研究是必要的．但是回顾我们领域内目前发表的研究中高质量的、影响深远的文章，无一不是得益于研究者“勇敢”的探究．

4 菌群移植的伦理考量

从古时候中医方剂应用到当今粪菌智能分离系统代替人工从事实验室大部分程序,从新鲜制备与发酵保存到菌群冻存与冻干，从口服到内镜肠道植管术[9,22,24]，都依赖技术进步与理论研究，伴随而行的是伦理学考量。在保护受试者利益为前提的条件下，既要防止因为“羞于粪便、恐于细菌、止于伦理”的伦理过度限制[6]，也要防止商业利益驱使下菌群移植滥用[25]。研究者和科技企业应当具有足够的社会责任和自律意识，法规应明确规定只允许医疗机构开展非营利性FMT，并从散乱的开展FMT医疗机构向大型粪菌库平台转变，这将在根本上保障FMT领域的健康、有序发展[8]。

总之，菌群移植的发展需要体系化，运用新的知识去认识肠道菌群相关性疾病的发生和治疗策略，依靠整体观和整合观去建立菌群移植体系非常重要。随着人类对肠道菌群相关性疾病的认知加深，重塑新的医学知识结构，菌群移植的临床价值才能得到更好的体现，更多的患者才能从中获益。

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