替普瑞酮联合贝前列素钠治疗幽门螺杆菌阴性慢性萎缩性胃炎疗效观察

盛晓燕，彭朝胜，田 力，王 宇，杨 璐，夏 菁

慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)是以胃黏膜固有腺体萎缩伴肠上皮化生、异型增生为病理特点的常见临床疾病。其与胃癌的发生存在着较为密切的关系，癌变率可达2%～10%[1]。因此有效治疗CAG，逆转胃黏膜病变，阻止癌前状态对预防胃癌的发生具有重要的意义。CAG致病机制至今未完全阐明，近年来胃黏膜微循环障碍、炎性异常反应在CAG发病中的作用越来越为大家所认识。由此，理论上改善循环及针对炎症的治疗可使该类患者获益，这也在一些临床研究中被证实[2]。贝前列素钠作为具有改善循环、抗炎的口服活性前列腺环素类药物，已广泛有效安全地运用于心脑血管疾病中，但其对CAG的治疗作用及安全性尚无报道。本研究旨在观察替普瑞酮联合贝前列素钠治疗幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,Hp)阴性CAG的疗效，初步探讨其机制。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2012年2月至2016年5月南昌大学附属三三四医院内科门诊及住院收治的CAG患者120例，男性68例、女性52例，年龄34～76岁，随机分为2组。观察组男性36例、女性24例，年龄34～74岁，对照组男性32例、女性28例，年龄34～76岁。入选标准:经电子胃镜检查和胃黏膜组织病理活检确诊,符合《中国慢性胃炎共识意见(2012年，上海)》的CAG诊断标准[3]。排除标准：13C-尿素呼气试验阳性者，自身免疫性疾病、严重心肝肾功能不全、消化性出血及溃疡、消化道肿瘤、凝血功能障碍、妊娠及哺乳期妇女、对本研究所用药物过敏者。所有患者均签署知情同意书。

1.2 一般资料 询问病史，包括病程、生活习惯(吸烟史，饮酒史)、慢性疾病情况(高血压、冠心病、糖尿病史)。

1.3 治疗方法 对照组每日三餐后30 min服用替普瑞酮胶囊(日本卫材制药)50 mg，观察组在对照组用药基础上三餐后同时加服贝前列素钠片(北京泰德制药)40 μg。2组均治疗12周后评估疗效。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效观察指标及评估标准[4]观察2组患者治疗前后的临床症状(上腹饱胀、上腹痛、嗳气、食欲缺乏、恶心),行症状积分。积分标准：0分无症状；1分轻度(偶有症状，经提醒能回忆起)；2分中度(常有症状主诉，但不影响日常生活)；3分重度(症状影响日常生活,难以忍受)。对每一名患者的每一项症状进行评分，5种症状评分之和为患者的症状积分。每种症状最高评分为3分,总积分最高为15分。

根据积分变化率进行三级评估。显效:临床症状消失或基本消失；有效:临床症状有所改善或明显减轻，积分减少50%以上；无效:临床症状无改善或加重，积分减少不足50%。总有效率(%)=(有效+显效)/总例数×100%。

1.4.2 病理组织学变化及疗效标准 观察2组患者治疗前后胃黏膜病理情况，包括萎缩及肠化情况，诊断标准参见《全国慢性胃炎研讨会共识意见》[5]。萎缩程度分为非萎缩、轻度萎缩、中度萎缩、重度萎缩4个等级。

疗效标准。显效:腺体萎缩改善2个级别以上，或改善2个级别同时伴肠化生轻度改善以上，或黏膜萎缩改善一个级别同时伴肠化生改善和消失；有效:腺体萎缩、肠上皮化生轻度改善；无效:病理无改善或加重。总有效率(%)=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4.3 不良反应发生情况 瘙痒、胸痛、皮疹、水肿、肝肾功能及凝血功能变化情况。

2 结果

2.1 一般资料比较 2组患者性别结构、年龄、病程、吸烟情况、饮酒情况、慢性疾病情况(高血压病、冠心病、糖尿病)，差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

2.3 临床症状改善情况比较 2组患者5种消化道症状积分治疗前无明显差异；治疗后积分均明显降低，观察组又明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组显效率及总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

2.3 胃黏膜病理改善情况比较 2组患者治疗前胃黏膜萎缩程度及肠化情况相似，治疗后明显改善；观察组肠化逆转率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组胃黏膜病理改变显效率及总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

表1 2组一般资料

表2 2组临床症状积分与疗效

注：与治疗前比较#P<0.05;与对照组比较*P<0.05

表3 2组胃黏膜病理改善情况[n(%)]

注：与对照组比较*P<0.05

2.4 不良反应比较 治疗过程中,所有患者均未出现严重不良反应。对照组出现便秘2例，乏力2例；观察组出现瘙痒1例，便秘1例，乏力3例，面色潮红2例，上述不良反应病例均能耐受，均未特殊处理，完成治疗过程。治疗后复查血常规、肝肾功能,凝血情况无明显异常。

3 讨论

CAG是临床上常见的消化系统疾病。广泛性胃黏膜固有腺体萎缩伴或不伴肠上皮化生为其主要病理特征及诊断要点。研究认为CAG的发生及预后是多因素作用下，多基因导致的漫长演变发展过程，一般发展规律为“正常胃黏膜→浅表性胃炎→萎缩性胃炎→肠上皮化生及异常增生→胃癌”，CAG是肠型胃癌最主要的发病基础[6]，已被定为胃癌前状态。因此有效治疗CAG，阻止及逆转黏膜病理的演变对其治疗和预后具有重要的临床意义。CAG致病机制复杂，至今未完全阐明。既往研究多集中于Hp感染、饮食与环境、自身免疫因素等方面，形成了以根治Hp感染，抑酸及保护胃黏膜为核心的治疗方法，但疗效不一，至今有效的病理逆转还不很理想。本研究通过观察替普瑞酮联合贝前列素钠治疗Hp阴性CAG患者的疗效，探寻一种对CAG更为安全有效的综合治疗方法。

替普瑞酮作为一种萜烯类胃肠黏膜保护剂，已证实其可通过促进胃黏膜微粒体中高分子糖蛋白及磷脂的生物合成，促进胃黏液的分泌、维持黏液和疏水层的正常结构和功能并促进内源性前列腺素的合成等发挥对黏膜的全面保护和修复作用[7-8]。替普瑞酮现已在CAG的治疗中取得了一定效果，但仍存在相当一部分患者临床症状未能有效改善，且病理改善不甚理想[9]。本研究发现单纯替普瑞酮治疗组临床症状及病理改善总有效率仅为75.0%和65.0%，也充分证实了这点。因此,该治疗方案还有待进一步优化。

近年来，随着对CAG发病机制研究的不断深入，发现胃黏膜微循环障碍、炎症异常反应、自由基损伤等在其发病及转归中也发挥着重要作用。基于该发现制定的治疗方案在一些临床试验中也显示出了较传统治疗的优势[10]，但该类相关研究均局限于活血化瘀的中药制剂，疗效报道不一，且样本量较少。贝前列素钠是前列环素类似物的口服制剂，和中药制剂相比，明显具有更强、更广泛的血管活性作用。它可以激活腺苷酸环化酶，使细胞内环磷酸腺苷浓度升高，抑制Ca2+流入及血栓素A2生成，抑制多种因素引起的血小板黏附，起到抗血小板和扩血管作用，从而改善微循环，减轻高凝状态；可通过调节血管活性因子的产生及平衡，修复受损血管内皮细胞的功能[11]；还可减少炎症因子生成，减轻炎症反应并改善和阻断自由基和脂质过氧化引起的各种损害[12]。目前，贝前列素钠已成功运用于多种栓塞性血管疾病的治疗[13]，并取得良好的预期。对于同样存在类似致病机制的CAG，贝前列素钠是否也具有很好的协同治疗作用及其安全性尚未见相关报道。我们的研究显示，替普瑞酮联合贝前列素钠能明显提高CAG的临床疗效，其将替普瑞酮单药治疗的症状及病理改善总有效率由75.0%和65.0%提升至91.7%和81.7%，说明了贝前列素钠在CAG中具有良好的治疗作用。对结果进一步细分还发现联合用药对于重度萎缩改善似乎更为明显(7/8对比4/7),但差异无统计学意义，可能与入组的重度萎缩病例太少有关。本研究还同时观察了2组患者治疗中的不良反应，所有入选者均完成的疗程，在治疗期间均未出现严重药物不良反应。

综上所述，替普瑞酮联合贝前列素钠能够更好地治疗CAG，一定程度上有效阻止及逆转CAG胃黏膜病理的演变，且安全性好。

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