药物基因组学临床部署现状及在中国的机遇与挑战

王雪梅，夏 蕾，刘敏超，李 达，季 磊，鲍俊安

药物基因组学(pharmacogenomics,PGx)作为众多基因组学的研究领域之一,主要从基因-药物代谢、基因-药物转运体和基因-药物靶点3个类别来研究基因与药物治疗有效性或毒性的关系,明确个体间药物反应差异的重要基因变异[1],预估药物效应和剂量,达到精准用药、降低药物不良反应的目的。随着人类基因组计划和基因组学的不断发展,PGx正在兴起,受到业界越来越多专家的重视[1]。

2016年,中共中央国务院印发的《“健康中国2030”规划纲要》“推动健康科技创新”章节,明确指出了发展组学技术、生物治疗等医学前沿技术,加强慢病防控、精准医学、智慧医疗等关键技术突破,重点部署创新药物开发等任务,显著增强重大疾病防治和健康产业发展的科技支撑能力[2]。“组学技术”、“精准医学”等技术发展受到国家政策的大力支持和倡导,将这些技术与临床结合,达到临床辅助决策的目的是大家心之所向。PGx作为精准医学的重要组成部分之一,其在伦理学、医生患者接受程度等方面均具显著优势,业界亦将PGx作为精准医学临床部署的首选领域[3]。作者论述PGx临床部署的现状及目前在中国部署面临的机遇与挑战。

1 PGx临床部署现状

PGx临床部署是将PGx信息引入电子病历(electronic health record,EHR)中,以便医生在给患者开具用药医嘱时,能依据患者临床信息和基因信息准确开具药物名称和剂量。国内外目前可见大量PGx指导用药的基础研究,而真正将PGx信息整合成知识库,内嵌或集成到EHR中,在临床诊疗中自动提示警报、辅助决策的研究,主要限于心血管疾病[4-6]、慢病管理[7-10]、肿瘤治疗[9]、感染性疾病和精神疾病[11-12]等专科领域,尚未在临床上全面展开。

美国宾夕法尼亚大学、佛罗里达大学、伊利诺伊大学芝加哥分校、北卡罗来纳大学、西奈山伊坎医学院、马里兰大学和范德堡大学研究氯吡格雷、华法林等抗栓、抗凝药有效剂量与心导管术后或经皮冠状动脉介入治疗术后患者CYP2C19不同等位基因的关系,并研究将基因-药物对信息与EHR数据结合,以在医生开具用药医嘱时,系统自动提示医生该患者准确的药物名称及剂量[13-20]。其中,佛罗里达大学个体化医疗研究项目详细叙述了EHR中引入药物基因组信息后,整个诊疗工作流的具体内容及每一环节医师、药师和分子病理实验室等的职责[15]。并叙述了基因结果信息一旦可获得,应将该信息加入EHR的实验室检测结果部分,药师将基因信息与从EHR中查询到的临床信息结合,根据剂量算法和临床信息判断并确定药物的有效剂量,然后在患者的医疗记录中注明反馈给医嘱医师,药师负责监督整个过程的顺利执行,直到患者出院[15]。

St.Jude儿童研究医院通过PG4KDS研究,截至2017 年11 月,已公布了CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A5、DPYD、SLCO1B1、TPMT、UGT1A1 8 种基因与心血管疾病、精神疾病、感染性疾病和儿童肿瘤等疾病相关治疗药物的安全性和有效性关系,并已应用于临床EHR中,将基因分成常规基因和优先基因(超高危基因)2类,建立临床辅助决策警报,基因检测提示或结果信息以区别于普通实验室检测内容的标签注释,方便医生开具医嘱时及时了解患者的高危基因分型及可能的药物不良反应,给予推荐的治疗药物和剂量[11-12]。

梅奥医学中心的个性化医学研究中心的PGx项目在乳腺癌、前列腺癌和冠心病等领域的CYP2C19、CYP2C9、VKORC1、CYP2D6、HLA-B∗1502、HLA-B∗5701、HLA-B∗5801、SLCO1B1、TPMT 等基因药物测试研究方面取得了重大发现,并将药物基因对警报信息,包括合适的基因检测、可能增加的药物不良反应及药物剂量推荐等,部署在EHR系统中,并在该系统中及时添加新发现的药物基因对警报信息,作为临床辅助决策系统的一部分,为临床医师和药师提供更安全、有效的医疗服务[21-22]。

国内关于PGx临床部署的研究,可见中国医学科学院罕见病研究中心弓孟春研究团队结合全球范围内精准医学取得的进展对中国精准医学临床部署进行规划[23]。弓孟春研究团队还对PGx临床部署的顶层设计进行了研究[24-25],包括构建适合中国人群的PGx知识库、EHR与基因组数据深度整合、基因组数据和表型组数据整合、报告的可读性解释、医生及患者教育和基础技术研究等内容。

2 PGx临床部署在中国的机遇与挑战

我国PGx临床部署虽处于起步阶段,但也为进一步优化国内EHR系统、提高信息化、完善基因检测技术、完善相关保险制度、降低医疗费用、减少药物不良反应、提高愈后、提高医护人员合作意识等提供了机遇。PGx临床部署给我国带来众多机遇的同时,目前也面临巨大挑战。

2.1 EHR系统的升级改造 我国国情复杂,南北差异较大,医疗机构众多但分散,层级分化严重,各机构实现信息化的时间不一,同一医院不同部门引入信息系统的时间亦有差异,且绝大部分都是非自主研发,主要来源于第三方信息机构。因此,信息系统各式各样,水平参差不齐,欲将本身数据量就很大的基因数据嵌入不仅数据丰富且系统繁杂的EHR系统中,触发规则反馈辅助决策、智能化提示医嘱医生,需对现有系统进行改造。然而改造系统面临如何长期跟踪动态的药物代谢相关的知识结构,如何保证患者的检测数据有效保留在医院的EHR系统中,如何保证数据的可操作性(存储、检索和利用),及如何实现系统互联等软硬件问题。同时,医护人员的使用习惯造成的难以接受改造后的EHR系统；各第三方机构之间因利益关系拒绝合作、拒绝后续对系统的共同维护等,均给EHR系统升级改造带来巨大挑战。

2.2 基因检测技术的提高 国内基因检测主要由第三方基因检测公司如华大基因[26-27]、诺禾致源[28]等完成,其特点是：检测周期长；设备和技术主要是国外引进,各机构因经验、经费、人员知识水平等限制,检测水平差异性较大；检测费用高昂,检测效率不高；检测结果假阳性率较高等。近年来,随着二代测序、生物芯片等技术的发展,检测结果虽相对可观,但由第三方机构完成长周期基因检测的现实问题尚未得到解决。

2.3 数据分析技术的完善 基因数据庞大,实践中考虑到软硬件存储和工作效率等问题,并不建议将所有基因数据整合在EHR系统中,故分析基因数据、基因相关的药物数据、药物相关的表型数据等,决定迁移至EHR系统的基因-药物对信息,是构建临床辅助决策系统的关键之一。目前的数据分析技术主要有整合分析[29]、关联分析[30]等,但均尚未成熟,如多组学的整合分析技术还没有标准的通用的分析规范[29],而是需要在实践中根据人群特点等实际情况,寻求文献、实验室或模拟模型等的帮助进而找到合适的分析方法。

2.4 数据数量和质量的提高 PGx临床实施的前提是数据是否足够准确到能支持基因检测结果的临床应用。因费用、认知等各方面制约及国内进行全基因检测的人群罕见,故目前已有的基因检测结果会因检测前考虑不周而造成部分基因数据缺失；或因检测技术等硬件条件的限制,导致基因检测数据质量不高；国内相关研究起步晚,基因组学专业要求高,受专业人员短缺等多方面制约,其药物-基因对知识库缺乏,已有的部分数据知识质量亦有待证实。而数据数量的多少和质量的高低一定程度上亦决定了知识库中纳入的数据的全面性、安全性和可靠性。

2.5 药物基因组知识库的构建 PGx临床部署辅助决策成功的关键之一是搭建准确而全面的PGx知识库,包括整合和纳入药物相关的表型数据、药物-基因对数据、临床数据等。目前对于中国人群来说,表型数据与基因型的相关数据、药物基因组的基础大数据、垂直病种的基础大数据以及基因多态性和突变频率等方面的数据不足,均造成了PGx知识库搭建困难重重。

2.6 医患教育和培训 我国人口基数大,医患不均衡。受观念、习惯的影响,医护人员会认为新兴事物的出现在一定程度上降低了其工作效率,故需花费的沟通和教育成本相应提高。患者在接受诊疗时,因考虑到隐私、费用等问题,患者是否同意基因检测亦是巨大的难题。另外,因基因组学数据复杂性和专业性强等特点,医护人员及患者对再教育和培训方面的接受度亦制约着PGx部署的开展。

2.7 跨学科协作开展 PGx作为基因组学和分子药理学有机结合的学科,其跨学科协作特点明显。实现PGx的有效部署和成功应用,需要临床专科医生、药师、基因组学专家等多学科专业人员的合作,而受各方面利益的影响,目前要实现这种跨学科协作的模式仍存在困难。

3 展望

国外PGx临床部署已取得一定成果,分析其成功的关键主要得益于政府机构的大力支持、拥有专业知识丰富的临床实验室、药师作用突出、对任何意外发现和结果返回都有清晰的管理流程、给医生和患者提供优良的培训、知识的可扩展性利用等。而国内PGx临床部署研究尚处于初期的基础研究阶段,弓孟春研究团队呼吁国内有条件的机构开展PGx临床部署试点,打破国内PGx临床部署空白,引导精准医学临床实践的发展方向研究。这个过程虽然面临诸多挑战和难题,但其给我们带来的机遇也不容小觑。未来,第三方医疗IT机构和基因检测机构应与医院积极配合,医院应更加注重药师的地位,基因检测项目应尽可能多的纳入医保范围。在借鉴国外成功经验的基础上,各机构协作互助共同推进我国PGx临床部署的顺利开展和实施。