三七总皂苷在心血管疾病中的研究进展

2018-01-16靳朴武杰

中国心血管杂志 2018年6期

靳朴武杰

510080 广州，广东省人民医院心血管内科(靳朴)，老年科(武杰)

随着现代医学的发展，包括他汀类在内的一系列药物在心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)防治中已取得良好成效[1]。传统中医药在稳定CVD病情、改善心功能、提高生活质量等方面所展现的优势，也获得众多指南共识肯定[2-5]。三七总皂苷(panax notoginseng saponins，PNS)提取自五加科植物三七[Panax notoginseng (Burk.)F.H.Che]，含有人参皂苷Rg1、Rb1、Rd、Re和三七皂苷R1等，主要功效为活血祛瘀、通脉活络[6-7]。本文对近年PNS应用于CVD的药理作用和循证证据做一综述。

1 PNS对CVD的作用机制

1.1 抑制炎症反应

PNS可显著降低整合素、白细胞介素(interleukin，IL)-18、基质金属蛋白酶2/9等炎症因子表达[8]。用PNS预处理病毒性心肌炎小鼠模型，可显著降低血清肿瘤坏死因子、一氧化氮合酶表达水平，明显减轻炎症细胞浸润及心肌坏死程度[9-11]。

1.2 改善血脂

脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化的危险因素之一。Zhang等[8]给大鼠喂食高脂饮食后，通过酵母多糖诱导炎症发生，给予PNS后发现其血清总胆固醇、三酰甘油和血液粘度显著降低，提示PNS可缓解动脉粥样硬化相关的病理变化。

1.3 舒张血管，降低血压

Zhang等[12]从Sprague-Dawley大鼠胚胎中取出海马区神经组织，建立氧/葡萄糖剥夺模型，发现人参皂苷Rg1可剂量依赖性抑制N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)诱导的Ca2+内流，降低血管平滑肌细胞内游离Ca2+水平，继而扩张血管、降低血压。此外，注射低剂量人参皂苷Rb1和Rg1可扩张自发性高血压大鼠冠状动脉血管，剂量依赖性降低血压；而用内皮型一氧化氮合酶(eNOS)抑制剂和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂预处理后该作用被抑制。提示人参皂苷Rb1、Rg1可通过调节PI3K/蛋白激酶B(Akt)/eNOS通路增加内皮依赖性血管舒张，降低血压[13]。

1.4 抗血小板聚集，抑制血栓形成

研究发现，在野生型B57/b6小鼠肠系膜动脉中通过10% FeCl3诱导血管损伤和血栓形成后，注射人参皂苷Rg1可明显减弱血小板粘附与血栓形成、延长血管闭塞时间[14]。此外，阿司匹林或PNS预处理人脐静脉内皮细胞并将其暴露于氧化型低密度脂蛋白(oxygenized low density lipoprotein，ox-LDL)16 h后，加入血小板培养5 min，可观察到PNS对血小板粘附的抑制作用优于阿司匹林[15]。基于大鼠高凝血模型的研究表明，PNS可通过增加过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR-γ)活性、上调PI3K/Akt/eNOS通路等途径抑制血小板聚集[16]。

1.5 保护内皮细胞功能

有研究表明，PNS能使ox-LDL损伤的内皮细胞形态趋于正常化，明显降低人单核及内皮细胞的粘附率，剂量依赖性降低细胞间粘附分子1蛋白表达，保护血管内皮细胞[17]。基于载脂蛋白E基因敲除小鼠的研究也显示，PNS可降低ox-LDL含量，不同程度改善内皮细胞形态[18]；且PNS组动脉硬化斑块面积、斑块中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达区域较模型组显著减小，VEGF蛋白的表达水平降低72%，提示PNS可通过抑制VEGF改善血管内皮功能[19]。

1.6 改善心肌细胞损伤，抑制心肌细胞凋亡

研究人员在C57BL/6J小鼠中预防性注射高剂量三七皂苷R1，随后建立内毒素脂多糖诱导心肌损伤的小鼠模型，超声心动图显示三七皂苷R1预处理可显著减少中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞数量，抑制肿瘤坏死因子α和IL-1β等炎症因子的表达，有效改善心肌损伤[20]。

Chen等[21]结扎大鼠冠状动脉左前降支建立葡萄糖/氧剥夺模型并给予PNS。发现PNS可明显抑制H9C2细胞或缺血心肌组织凋亡，显著增加其磷酸化Akt水平。进一步检测左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室短轴缩短率、左心室舒张末期内径等指标后发现，PNS可显著改善大鼠心肌功能。PNS还可通过线粒体通路，减少心肌细胞凋亡——PNS处理老年雄性 Sprague-Dawley大鼠6个月，可显著改善其心肌细胞形态学和线粒体功能、剂量依赖性预防心肌细胞凋亡、显著逆转FoxO3a蛋白和含锰超氧化物歧化酶的反向调节，正向调节PGC-1α、LC3β和Beclin-1水平[22]。

1.7 改善微循环

微循环功能障碍在CVD发病机制中的重要性逐渐受到重视[23]。基于异丙肾上腺素建立的大鼠心肌缺血模型的研究显示，人参皂苷Rb1预处理可明显增强心脏表面血流微循环[24]。另有基于脂多糖诱导的肠系膜微循环障碍小鼠模型的研究发现，人参皂苷Rb1、Rg1和三七皂苷R1能降低红细胞沉降率与粘附白细胞数量，抑制肥大细胞脱颗粒及细胞因子CD11b/CD18、H2O2升高，有效缓解脂多糖诱导的微循环障碍[25-26]。

2 PNS在CVD中的临床应用

2.1 高血压

PNS在改善血压方面的作用已得到证实。李广胜等[27]将100例门诊高血压患者随机分为治疗组和对照组各50例，两组均给予贝那普利10 mg/d，治疗组加用血栓通注射液140 mg/d静脉滴注，治疗8周。分别于治疗前、治疗后4周末和8周末检测血压、血流动力学指标。结果显示，相比对照组，治疗组血压显著降低[收缩压：(122.4±0.87)mmHg比(131.3±11.2)mmHg，P<0.01；舒张压：(80.5±5.6)mmHg比(87.6±6.8)mmHg，P<0.01]；治疗总有效率显著升高(92% 比 70%，P<0.01)；全血粘度、红细胞比容等血流动力学指标显著改善。

2.2 冠心病

罗建华等[28]将94例行介入治疗的老年冠心病患者随机分为对照组与治疗组各47例。对照组于介入术后第2天口服曲美他嗪片20 mg/次，每天3次，治疗组加用血栓通注射液250～500 mg/d，治疗4周。终点时，相比对照组，治疗组总有效率明显增加(91.49% 比 72.34%，P<0.05)；血清C反应蛋白、IL-6和肿瘤坏死因子α水平明显降低(均为P<0.05)；全血粘度高切、血浆粘度和全血粘度低切水平显著低于对照组(均为P<0.05)。此外，王泰然等[29]等研究共纳入120例因不稳定性心绞痛住院的患者，随机分为对照组和治疗组各60例。对照组给予基础治疗，治疗组加用血栓通注射液500 mg/d静脉滴注，治疗2周。观察指标为心绞痛、心电图及治疗前后血清IL-6和基质金属蛋白酶2水平变化。结果显示，相比对照组，治疗组心绞痛和心电图明显改善(均为P<0.05)，血清IL-6和基质金属蛋白酶2水平明显降低(均为P<0.05)。

2.3 心力衰竭

PNS联合西药可有效改善患者心功能，缓解心力衰竭临床症状。一项针对91例冠心病心力衰竭患者的临床试验中，对照组39例给予盐酸曲美他嗪片20 mg 3次/d，观察组52例加用注射用血栓通(冻干)450 mg/d静脉滴注。治疗14 d后，相比对照组，观察组心率、收缩压、舒张压等指标改善更为显著[心率：(72.8±8.6)次/min 比 (83.1±7.7)次/min，P<0.05；收缩压：(110.5±10.8)mmHg 比 (127.4±11.2)mmHg，P<0.05；舒张压：(72.1±9.8)mmHg 比(78.6±10.3)mmHg，P<0.05]，且治疗总有效率更高(88.5% 比 64.1%，P<0.05)[30]。

2.4 冠状动脉微血管疾病(coronary microvascular disease，CMVD)

近年国内学者开始探讨PNS在改善CMVD方面的作用。罗嘉宏等[31]纳入160例CMVD患者，随机分为对照组和观察组各80例，两组均给予常规基础治疗(以硝酸酯类为主)，对照组加用复方丹参注射液，观察组加用血栓通注射液600 mg/d静脉滴注。治疗14 d后，观察组平板运动总时间和ST段压低最大时间较对照组显著增加[(578.5±85.7)s 比 (512.5±98.3)s；(470.5±88.6)s 比 (412.8±98.6)s，均为P<0.05]，临床症状和心电图改善总有效率显著升高(均为P<0.05)。郦娜等[32]纳入64例CMVD患者，随机分为治疗组和对照组各32例。在常规治疗(阿司匹林片100 mg/d、地尔硫卓30 mg每天3次)的基础上，两组分别加用PNS注射液400 mg/d和复方丹参注射液20 ml/d静脉滴注。治疗3周后发现，PNS组每周胸痛发作次数、运动平板试验总时间及动态心电图ST段缺血性压低≥0.1 mm的持续时间较复方丹参注射液组明显改善[(1.10±0.60)次/周比(2.10±1.60)次/周；(625.00±123.00)s 比 (576.00±156.00)s；(324.00±87.00)s 比 (365.00±93.00)s；均为P<0.05)]。

3 PNS的临床安全性

PNS安全性良好，不良反应较少。注射用血栓通(冻干)不良反应发生率为4.14‰，属“偶见”级别；严重不良反应发生率为0.19‰，属“罕见”级别。皮肤及其附件的损害较为多见，占53.65%，主要临床表现有皮疹、瘙痒、胸闷、头痛、头晕、发热、寒战。患者首次使用该类药前宜详细询问既往过敏史，进行药物过敏试验，同时注意用法用量[33]。用药时需密切观察，若发现严重不良反应需立即停药，并进行相应处理。