直肠癌化疗后并发血管麻痹综合征一例并文献复习

竺易君 白元 韩一平

200433 上海长海医院全科规培基地(竺易君、韩一平)，心血管内科(白元)，呼吸内科(韩一平)

1 临床资料

患者女性，73岁，因“化疗后恶心、呕吐、少尿20 d，发作性意识丧失5 d”于2017年3月20日收入心血管内科。2016年10月，患者因粪便隐血阳性，行肠镜活检病理确诊“直肠中～低分化腺癌”后行直肠癌根治术。术后于2017年2月6日启动XELOX方案化疗(奥沙利铂130 mg/m2，d1+卡培他滨 850～1 250 mg/m2，每日2次，d1～14，每3周重复1次为1个疗程)。2017年2月27日，患者第2次应用奥沙利铂后出现恶心、呕吐伴尿量进行性减少。3月5日因24 h无尿就诊当地社区医院，血液生化提示肾功能受损：肌酐344 μmol/L，肾小球滤过率57.4 ml/min。当地社区医院治疗无效后于3月8日以“急性肾损伤”转至我院肾内科。入院时复查肾功能：血肌酐405 μmol/L，肾小球滤过率13.2 ml/min，尿素氮40.6 mmol/L，胱抑素C 3.43 mg/L。经积极补液(24 h补液量为2 500 ml)、抑酸止吐、改善肾脏微循环、清除氧自由基等治疗7 d后，患者肾小球滤过率逐步恢复，肌酐、尿素氮进行性下降，尿量恢复至2 600 ml/24 h。3月15日上午11时患者无诱因突发意识不清，大汗淋漓、呼之不应，血压进行性下降至60/30 mmHg，心率120次/min，节律齐，血糖、电解质、心肌损伤标记物及神经系统查体均阴性。立即予以去甲肾上腺素静推，多巴胺持续静脉泵入升压，血压可维持在120/70 mmHg左右。2 h后患者血压再次下降至49/26 mmHg，增加多巴胺剂量。因患者仍多次发生严重低血压，在维持原晶体补液量同时积极输注血浆、白蛋白并联合应用去甲肾上腺素及间羟胺，血压尚可维持在140/70 mmHg左右，但波动频繁，多次出现严重的低血压昏迷，遂以“顽固性低血压”转入心血管内科进一步治疗。既往患者甲状腺功能减退病史5年，长期服用优甲乐50 μg/d。出生于原籍，否认血吸虫、疫水、疫区接触史。长期从事文职工作，目前已退休，无工业毒物、粉尘、放射性物质接触史。无烟酒史，否认食物、药物过敏史。否认家族性、遗传性和精神性疾病史。体格检查：体温：36.8℃，脉搏：118次/min，呼吸：20次/min，血压：134/70 mmHg(血管活性药物维持下)，SpO2：99%。手足皮肤温暖，脉搏搏动有力，双肺叩诊清音，呼吸规整，听诊呼吸音清，未闻及干湿啰音。心前区无隆起，心尖搏动未见异常，心浊音界未见异常，心率118次/min，律齐，各瓣膜区听诊未闻及病理性杂音，无心包摩擦音。腹平坦，右下腹可见结肠造瘘口。双下肢肌力3级，神经查体阴性。实验室检查，血常规：白细胞计数4.56×109/L，红细胞计数2.18×109/L，血红蛋白69 g/L；肝肾功能：总蛋白57 g/L，白蛋白34 g/L，谷氨酸转氨酶27 U/L，门冬氨酸氨基转氨酶40 U/L，尿素氮8.3 mmol/L，肌酐81 μmol/L，肾小球滤过率63.7 ml/min；甲状腺功能：T3 0.9 nmol/L(参考值：1.3～3.1 nmol/L)，TSH 2.24 mIU/L(参考值：0.27～4.2 mIU/L)；心肌酶谱、皮质醇、促肾上腺皮质激素、自身免疫指标检查未见异常；超声心动图示心脏各房室大小正常，左室顺应性下降，左室收缩功能正常；床旁心电图示窦性心动过速；床旁胸部X线片、头颅磁共振成像未见异常。治疗措施：患者入心血管内科后给予吸氧、心电监护、监测尿量、监测24 h有创动脉血压(ABP，图1)。经全科疑难病例讨论后诊断为血管麻痹综合征所致顽固性低血压，遂调整治疗方案如下：(1)进一步补液扩容；(2)多药联合升压；(3)改善循环血管张力：给予泼尼松/盐酸异丙嗪等；(4)对症支持治疗。患者血压平稳，最终以小剂量激素及盐酸米多君片维持，23 d后病情平稳出院。

患者24 h血压波动极大，箭头所示患者曾多次发生严重低血压图1 患者24 h有创动态血压监测

2 讨论

血管麻痹综合征(vasoplegic syndrome，VS)又称血管扩张性休克，是一组以顽固性低血压和高排低阻性休克为特征，血管收缩与舒张调节功能受损的循环紊乱综合征[1]。VS通常并发于重症感染性休克、严重创伤及外科手术后，尤以心脏外科体外循环术后报道居多[2-5]。目前VS公认的诊断标准尚无统一定论，现今国内常用的诊断标准一般如下[5]：(1)严重的低血压，平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)<70 mmHg；(2)心脏指数( cardiac index，CI)正常或升高，往往≥2.5 L·min-1·m-2；(3)外周阻力指数(systemic vascular resistance index，SVRI)<1 400 dyn·s·cm-5，肢端毛细血管充盈可，氧饱和度正常；(4)补液扩容对改善血流动力学状况无明显帮助；(5)较长时间大剂量应用升压药物症状纠正困难；(6)除外其他并发症。此外，国外部分学者指出，运用大剂量升压药才能维持血压在一定值的状况也被认为是血管麻痹[6]，如去甲肾上腺素≥0.15 μg·kg-1·min-1，多巴胺≥10μg·kg-1·min-1或血管升压素(vasopressin，VP)>4 U/h。从本例患者有创动脉血压监测中不难发现，在充分补液扩容及大剂量、多种升压药物联合应用下，其血压虽可维持在150/90 mmHg左右，但极不稳定。更换及尝试减量部分升压药物时，血压便不能维持，多次发生严重的低血压，且MAP均小于70 mmHg，符合顽固性低血压临床表现。体格检查及实验室检查提示患者四肢末端皮肤湿暖、肤色潮红、脉搏快速有力，尿量正常，脉氧饱和度正常，符合高排低阻性休克表现，故诊断为VS。

目前关于VS的发病机制仍不十分明确，其可能的机制主要包括以下3种学说[7-9]：(1)ATP敏感的K+通道的激活学说(KATP)：Landry等[7]的研究显示，各种因素导致全身炎症反应可促使体内的氧化应激增强，消耗血管平滑肌内ATP水平，降低ATP浓度，激活KATP通道，导致K+外流增多，Ca2+内流受限，从而抑制血管平滑肌的收缩力；(2)诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的形成：炎症因子如白细胞介素1和6、肿瘤坏死因子α、干扰素等，均可激活iNOS，从而产生内源性一氧化氮(nitric oxide，NO)。NO通过增加平滑肌内环磷酸鸟苷(cGMP)含量介导血管扩张，同时降低血管平滑肌对儿茶酚胺类敏感性，产生抵抗[7，9]；(3)VP系统的耗竭学说 ：休克初期，垂体代偿性释放VP有助于血管张力的维持，从而维持动脉血压，但随着时间推移，垂体储存的VP释放殆尽，导致血浆中VP不足，不能维持血压[9]。现今暂无证据表明VS的发生是否由单因素造成，其发生发展过程可能是上述3种因素共同交互导致。本例患者系直肠癌术后化疗不耐受导致急性肾功能受损，反复恶心、呕吐导致容量不足并加重肾功能受损。机体在化疗因素、容量不足及急性肾功能受损三重打击下诱发应激状态，并产生一系列复杂的炎症反应，各类炎症因子及内毒素不断蓄积，通过KATP及iNOS途径影响血管平滑肌的收缩性及对儿茶酚胺的敏感性，致使外周血管阻力下降，循环血管扩张。但因早期急性肾功能受损处于无尿期，且补液充分及垂体代偿性释放VP，患者并未出现低血压症状。而治疗后期，患者肾功能恢复，尿量逐渐增多但补液量未及时增加，同时垂体代偿释放的VP耗尽，内环境的紊乱并未得到改善，致使血管内皮进一步受损，血管收缩力持续下降，最终导致VS的发生。

血管麻痹综合征一经确诊，应当早期、长时间地应用肾上腺素或去甲肾上腺素直至症状消失。目前对于VS的治疗经验大多来自心脏外科手术后，Nygren等[9]的研究报道，对VS的患者早期使用大剂量去甲肾上腺素，并使MAP维持在75 mmHg时，肾氧供和肾小球滤过率均较MAP在60 mmHg时有所提高。对于存在儿茶酚胺抵抗严重的患者，单独使用去甲肾上腺素效果不佳，可采用联合用药策略。Comes等[10-11]报道，对体外循环术后及非体外循环冠状动脉旁路移植术后发生VS的患者使用去甲肾上腺素剂量达0.12～5.00 μg·kg-1·min-1，治疗时间窗在8～144 h，均取得了良好效果。可见对于VS患者升压药物的治疗并无固定的推荐剂量或规律可循。本例患者在发生顽固性低血压后，立即予以去甲肾上腺素剂量达0.9 μg·kg-1·min-1，共使用15 d，因存在儿茶酚胺抵抗，联用的多巴胺及间羟胺等血管收缩药物也分别持续了7和10 d。而近年来，越来越多的文献报道VP及亚甲蓝在治疗VS中治疗地位不断上升，尤其在儿茶酚胺抵抗的患者中应用可显著减少去甲肾上腺素的用量及持续时间[12-13]。但两者使用剂量、疗效和安全性仍存在临床争议，需要更多临床试验加以证实。总之，早发现、早诊断、早期大剂量运用去甲肾上腺素是挽救VS患者生命的关键。目前对于VS的治疗方法仍仅属于血流动力学支持，但随着认识和研究的深入，相信终将找到一种切实可行的治疗手段，提高临床救治率。

利益冲突：无