脂肪因子与冠状动脉粥样硬化关系的研究进展

崔宗傲，白冰

心外膜脂肪组织（EAT）作为内脏脂肪组织一种类型，具有独特的解剖结构，由于EAT与心肌血管层间并没有发现类似于肌肉间筋膜的分隔，使得部分心外膜脂肪组织增长时可向心肌内延伸。EAT分泌的脂肪因子与动脉粥样硬化关系的研究成为研究的热点。关于动脉粥样硬化与脂肪因子之间的关系，目前已经证实脂联素、瘦素、趋化素、抵抗素等对于冠状动脉粥样硬化的发生发展具有一定作用，对于Sfrp5是否具有类似影响动脉粥样硬化的作用，目前尚无定论。国内外关于心外膜脂肪组织分泌的Sfrp5对于冠状动脉（冠脉）粥样硬化的发生、发展的研究报道较少，需要大量实验进一步验证。

1 EAT与冠状动脉粥样硬化

EAT覆盖心脏表面80%的面积，其主要位于心外膜下,特别是沿着右心室游离壁、前壁和左心室尖部，尤其易堆积在有粥样硬化发生趋势的部位。作为围绕在冠状动脉周围的内脏脂肪，可合成众多的脂肪因子，通过旁分泌和滋养血管作用于临近的冠脉或心脏，影响冠脉粥样硬化的发生发展[1]。日本学者提出了“脂肪-血管调节轴”理论[2]。Spiroglou等[3]通过尸检对人类主动脉旁、冠脉周围及心尖外膜脂肪组织进行免疫组化染色，明确了在上述组织中有多种脂肪因子表达。EAT中炎症因子水平升高及巨噬细胞浸润促进了冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）的发生[4]。Silaghi等[5]发现，EAT与冠脉血管联系密切，能改变冠脉的动态平衡。EAT主要由脂肪细胞、巨噬细胞、单核细胞组成，脂肪组织除了为机体提供能量外，脂肪组织还可分泌许多影响能量代谢、免疫和血管炎性反应的生物活性分子，这些生物活性分子被称为脂肪因子，其中一部分为传统意义上的激素，如瘦素 、趋化素、抵抗素、内脂素、网膜素、脂联素、Clq肿瘤坏死因子相关蛋白（CTRPs）家族以及新的脂肪因子Sfrp5等[6]。另一些与炎症及免疫相关的细胞因子相同的脂肪因子，如肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等。这些脂肪因子间相互影响、相互作用，共同参与维持冠脉周围微环境的稳态[7,8]。且因其邻近心肌和冠脉，其分泌的炎症因子已被证实与动脉粥样硬化的发生、发展存在密切的关系[9]。进一步探讨炎症因子与冠脉硬化发生、发展的机制，对于预防、诊断、治疗冠心病将起到较好的临床意义。

2 脂肪因子与冠脉粥样硬化

2.1 瘦素 瘦素主要是由白色脂肪组织分泌的蛋白类激素，

受炎症介质的调节，主要分布在皮下、心脏周围脂肪中。作为第一个被发现的脂肪因子，其影响冠状动脉粥样硬化发生的途径可能需要通过多种机制完成：促进血管内皮细胞和泡沫细胞形成；促进血管平滑肌细胞增殖、迁移、肥大和钙化；增加内皮细胞中内皮素-1及MCP-1的产生；诱导氧化应激和炎性反应；促进血小板聚集、迁移和血栓的形成等。研究发现抑制瘦素表达能够抑制小鼠动脉粥样硬化的进展，而促进瘦素表达则增加小鼠动脉粥样硬化的几率[10]。Gormez等[11]研究发现冠心病患者EAT中瘦素基因、TNF-α表达增加，而脂联素表达显著降低。尽管如此，但瘦素与冠状动脉粥样硬化危险因素的关系以及瘦素致冠状动脉粥样硬化的机制并不是独立的，它们之间是相互影响、相互作用的，且因为心外膜脂肪解剖上特殊存在位置，其产生的瘦素对冠脉粥样硬化的影响是不容忽视。通过对瘦素与冠状动脉粥样硬化关系的阐述及研究的进一步深入，将为冠心病的预防和治疗开辟出一个新的路径。

2.2 趋化素 趋化素在人体中与体质指数、血脂水平等呈显著的正相关。近年研究发现趋化素的血浆水平与心血管危险因子及冠状动脉硬化程度存在相关性[12]。研究发现EAT中产生的趋化素能直接影响冠状动脉病变的进展，较其循环水平更能特异性提示心血管疾病的发生风险[13]。Gao等[14]报道冠心病患者组与非冠心病患者组相比，冠心病患者组EAT中趋化素mRNA以及蛋白的表达量明显增加，并与冠心病严重程度呈明显正相关。血浆趋化素是冠心病发病的独立危险因素，且与冠心病患者冠状动脉病变稳定性和狭窄程度独立相关，卫瑞芳等[15]研究发现高趋化素水平引起冠脉病变不稳定和病变程度加重，趋化素可作为判定冠心病患者冠状动脉病变稳定性和狭窄程度的指标之一。作为促进动脉硬化的指标，未来寻找更精准的方法测定趋化素在心外膜脂肪中的表达情况，研究其在冠心病的发生、发展中可能有重要作用，有望成为冠心病新预测因子及新的治疗靶点。

2.3 TNF-α TNF-α是由脂肪细胞和巨噬细胞产生的促炎细胞因子，也是动脉硬化炎症反应中的一个关键性细胞因子，动脉粥样硬化病变具有巨噬细胞游移、平滑肌细胞增生，大量胶原纤维、弹力纤维和蛋白多糖等结缔组织基质形成等特点，TNF-α刺激产生的细胞因子在动脉粥样硬化形成过程中，具有重要作用，主要作用于单核细胞和巨噬细胞、血管内皮细胞及平滑肌细胞，诱导多种促炎因子、增加相关基因的表达，诱发血管平滑肌细胞迁移、增殖和凋亡[16]。有文章报道在冠心病患者的心外膜脂肪中TNF-α、IL-6、MCP-1等细胞因子明显高于皮下脂肪[17]。陈新忠等[18]报道冠心病患者同非冠心病患者相比，冠脉外周脂肪有明显的巨噬细胞浸润、TNF-α表达明显升高。冠状动脉粥样硬化与趋化素研究发现，冠心病患者炎性因子（TNF-α和IL-1β）水平升高，通过“内到外”信号上调邻近EAT表达趋化素[19]。其作用机制尚需要进一步的探索。

2.4 抵抗素 抵抗素由炎症细胞产生，主要作用于脂肪，肝脏和骨骼肌组织，造成血糖的升高、肥胖和胰岛素抵抗、动脉硬化。炎症因子可以促进抵抗素的表达，抵抗素也可以促进炎症因子的表达，形成正反馈，在动脉粥样硬化形成的炎症机制中发挥重要作用[20]。Sinan等[21]在研究动脉粥样硬化患者血清抵抗素水平与心血管危险因素的关系时，发现动脉粥样硬化患者血清中抵抗素水平较正常人体明显增高，同时与冠状动脉血管的狭窄程度有较高的联系。Langhei等[22]研究表明急性冠脉综合症患者EAT中比非急性冠状动脉粥样硬化中高表达抵抗素基因。抵抗素在冠心病患者，特别是伴随陈旧性心肌梗死患者中EAT中较高水平的表达，且抵抗素的含量与陈旧性心肌梗死有关，且于其他的危险因素如年龄、性别无关[23]。因此抵抗素在冠脉粥样硬化中的作用不可小觑。

2.5 内脂素 内脂素是在腹部内脏脂肪组织中发现并分离的，因其在人和鼠的腹部内脏脂肪组织高表达而命名为内脂素。主要由内脏脂肪组织分泌，其水平与内脏脂肪数量呈正相关，而与皮下脂肪无关。与糖脂代谢、胰岛素抵抗、肥胖、炎症、动脉粥样硬化等密切相关。最新的研究表明内脂素可通过上调IL-6、TNF-α炎症因子表达，通过参与血管平滑肌细胞（VSMC）增殖、参与内皮细胞损伤等多种调节因素参与动脉粥样硬化形成进程中，并促进动脉粥样硬化形成及增加动脉硬化斑块的易损性[24]。临床研究发现，在冠心病患者的动脉粥样硬化斑块中，在富含脂质的部位以及损伤内皮周围的巨噬细胞和泡沫细胞中，高水平的表达内脂素[25]。且内脂素在心包和主动脉周围脂肪中表达也和冠脉粥样硬化存在正相关关系[26]。研究也发现内脂素在冠脉旁脂肪组织中表达水平与冠脉粥样硬化的严重程度存在相关性[27]。内脂素与炎症、斑块不稳定、内皮功能障碍、血栓形成和凋亡等密切相关，因其在免疫、炎症、代谢等方面具有多种活性，因此内脂素与冠脉粥样硬化发展关系仍不明确。对于这些作用机制的研究以及深入的探讨，将能作为心血管疾病预测因子，为冠心病患者的预防、治疗提供新思路。

2.6 网膜素 网膜素是2005年发现的脂肪因子。由人体脂肪组织中的血管基质细胞特异性分泌表达。人类网膜素有网膜素-1和网膜素-2两种亚型，网膜素-1是一种钙离子依赖凝集素，其是血液循环中主要的存在形式。网膜素的mRNA主要在人体的心外膜和网膜脂肪组织中表达，像其他心外膜脂肪因子一样，在心血管疾病的发病机制上起着重要作用，尤其是抗冠状动脉粥样硬化。Zhong等[28]研究表明血清网膜素-1可通过抑制内皮细胞ERK/NF-κB途径实现抑制黏附分子的产生，以及通过抑制p38介导的E-选择素活性进而抑制淋巴细胞的黏附，通过上述机制发挥抵抗动脉硬化的作用。在肥胖患者脂肪组织内，网膜素-1的基因表达与高密度脂蛋白胆固醇和血浆脂联素水平呈正相关，其血浆水平是下降的， Wang等[29]在对≥60岁人群的研究中也发现，冠心病的发生发展与血清中网膜素水平较低存在密切关系。且有报道[30]在对男性冠心病患者网膜素水平检测发现，冠心病组与正常组相比，血液循环中网膜素水平明显降低，且与脂联素水平呈显著正相关。Onur等[31]对绝经后女性研究结果表明，提高绝经后女性冠心病的患病风险与血清网膜素水平成负相关。因此网膜素在临床应用于预动脉粥样硬化的形成和评估其严重程度具有重要意义。

2.7 脂联素（APN） 脂联素是由人类脂肪细胞分泌的激素蛋白，以多聚体形式在人体中循环。是较强的抗炎因子，通过抑制成熟巨噬细胞的吞噬活性，从而控制早期炎性反应；通过抑制血管内皮细胞黏附分子的表达，抑制血管内皮平滑肌的增殖、迁移；增加血管对内皮生长因子的敏感性，促使新生血管的形成；抑制巨噬细胞转化为泡沫细胞，并降低低密度脂蛋白的氧化等机制发挥其作用。在冠心病患者的EAT中，监测结果提示炎症反应增加，脂联素水平降低。且实验证明，低水平的脂联素是冠状动脉功能受损的关键因素[32]。Guauque-Olarte等[33]研究发现，冠状动脉周围脂肪组织中的脂联素表达水平与冠状动脉粥样硬化斑块呈负相关。而心尖部的脂联素表达水平与冠状动脉粥样硬化斑块并无相关性。根据脂联素对内皮功能、对动脉炎症及动脉血管重构的作用。进一步研究其与冠状动脉粥样硬化的关系，并延伸其他的脂肪因子的相互作用，对于冠状动脉粥样硬化性疾病以及代谢性疾病的早期预防、诊断及治疗存在较高的意义。

2.8 Clq肿瘤坏死因子相关蛋白（CTRPs）家族 CTRPs家族现包括15个成员（CTRP1-CTRP15），其中研究发现CTRP9和CTRP3与心血管疾病有着密切联系，且与脂联素在结构功能域有高度同源性，与动脉粥样硬化发生、发展中的炎症反应等密切相关。CTRP3通过诱导脂联素和抵抗素的释放，调节脂肪细胞分泌脂肪细胞因子。CTRP9主要在脂肪组织及间质血管中表达，Shibata等认为脂肪细胞因子如APN、CTRP9等直接调控心脏和血管的内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞等发挥对心血管疾病有益的作用。实验表明血浆和冠状动脉周围脂肪组织中CTRP9在冠心病患者的炎症反应和冠状动脉粥样硬化中起重要作用。血清CTRP9是冠心病的独立保护因子。CTRPs家族成员有望成为预测冠状动脉粥样硬化的新靶点。

2.9 分泌型卷曲相关蛋白-5（Sfrp5） Sfrp5是近年确认的一种新抗炎脂肪因子，是Sfrp蛋白家族的主要成员。主要表达于脂肪细胞。2014年日本学者证实冠心病患者血浆Sfrp5表达下降，2015年Jin等在心肌细胞肥大的研究中证实了Sfrp5参与了此过程。且Sfrp5的生物学作用主要是通过Wnt信号通路实现的。Sfrp蛋白家族拥有一个富含半胱氨酸的区域（CRD），该区域与 Wnt受体Frizzled蛋白的CRD具有高度同源性。因此，Sfrp蛋白家族可与Frizzled蛋白受体竞争结合Wnt配体，从而对 Wnt 通路发挥负调控作用。而Wnt5a是Wnt蛋白家族重要成员之一，因此Sfrp5作为Wnt5a的拮抗蛋白，在敲出Sfrp5的缺血再灌注损伤的模型，Sfrp5通过Wnt5a/JNK通路抑制心肌损伤，多项研究表明参与了冠脉粥样硬化斑块形成及稳定性的各个过程，如调节血管内皮功能，影响血管平滑肌细胞增殖、迁移，调节炎症、泡沫细胞的形成及病理性血管生成和钙化等。研究发现，Wnt5a的表达与动脉粥样硬化斑块组织病理学严重性之间的相关性，即Wnt5a是在斑块更严重区域表达显著高于轻微斑块区域。研究证实在动脉斑块接近肩膀区域，内膜Wnt5a表达增加[40]。Wnt5a在动脉硬化中究竟是抗冠脉粥样硬化因子，还是促冠脉粥样硬化因子，不同实验得出不同结论。Sfrp5作为Wnt信号通路抑制因子，对其发挥负调控作用。但Sfrp5/Wnt5a信号通路对于冠脉粥样硬化的作用机制仍不明确。进一步探讨其作用机制，对代谢综合征和冠脉粥样硬化的诊断、预防、治疗有较好的意义。

3 结论与展望

脂肪因子在心血管系统中起重要的作用，抗炎因子如脂联素、趋化素、CTRP9、Sfrp5等，具有抗炎、抗内皮功能紊乱和保护心肌的作用；促炎因子如瘦素、抵抗素和内脂素等具有促进动脉粥样硬化、炎症和内皮功能紊乱作用，目前关于EAT的研究报道数目仍较少,所提供的证据远不能阐明EAT与心脏的形态学和功能在解剖学和临床上的联系，且有些新的因子与冠脉粥样硬化的关系尚无定论，相信随着研究的深入将会有更多的脂肪因子会被发现，明确它们在心血管疾病中的具体作用机制，将为心血管疾病治疗开辟一条新的方向。

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