冠状动脉微血管疾病评价技术现状与未来

刘兴邦 何立芸 郭丽君

冠状动脉循环系统由三个部分组成：即近端的心外膜冠状动脉，直径从数毫米到500 μm，几乎不产生对血流的阻力；中间部分的前小动脉，直径100～500 μm，只对血流产生微小的阻力；远端部分的微小动脉，直径＜100 μm，是血流阻力的主要产生部位。后两者共同组成冠状动脉微循环。

冠状动脉微循环的一个重要生理特征是冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR），这一概念被定义为冠状动脉微循环接近最大程度扩张时，冠状动脉血流量（coronary blood flow， CBF ）或心肌血流量（myocardial blood flow， MBF）与静息状态下相应指标的比值，是针对心外膜大冠状动脉和微循环血流的综合测量。在没有心外膜冠状动脉梗阻性病变的情况下，CFR下降可以反映冠状动脉微血管疾病（coronary microvascular disease，CMVD）。CFR受到4个因素的影响：静息时CBF、单位体积心肌中阻力血管的横截面积、冠状动脉血管外的压力和冠状动脉灌注压。临床上通常采用血管活性药物诱发冠状动脉循环最大程度扩张。常用的药物包括非内皮依赖性血管扩张剂（主要作用于血管平滑肌细胞，如腺苷、双嘧达莫、罂粟碱、硝普钠等）和内皮依赖性血管扩张剂（主要作用于血管内皮细胞，如乙酰胆碱、P物质、缓激肽等）。

CMVD是指在多种致病因素的作用下，冠状前小动脉和微小动脉结构和（或）功能异常所致的临床综合征［1］，是许多心脏疾病的重要病理生理机制，而且具有重要的预后信息。因此，准确评价冠状动脉微循环的功能状态，对于理解疾病、指导治疗及改善预后均有重大意义。目前，绝大部分评价CMVD的技术方法都遵循CFR的概念。本文就冠状动脉微循环的评估方法及其原理、应用、优势及局限性进行综述。

1 CMVD的无创评估方法

1. 1 经胸多普勒超声心动图（transthoracic doppler echocardiography，TTDE）

TTDE可以间接测量冠状动脉血流速度（coronary blood flow velocity，CBFV），CBFV 可以作为 CBF的间接指标，因此，CFR可以用药物诱发最大充血与基线状态下的舒张期峰值流速的比值来反映。TTDE检测的CFR在左前降支成功率＞90%，若结合静脉对比剂使用成功率接近100%，在右冠状动脉和左回旋支冠状动脉成功率不高。有研究通过与冠状动脉内多普勒导丝技术对比，证明了TTDE评估CFR的可靠性［2］；临床研究表明TTDE-CFR＞2.17是心血管事件的强独立预测因子［3］。杜兰芳等［4］研究发现，无冠心病的高血压患者TTDE-CFR低于血压正常对照者，理想的血压控制可以改善TTDE-CFR值。

TTDE评估CMVD的优点：无创、简便、省时、便宜，适合连续跟踪评估。局限性：仅限于左前降支冠状动脉的评估，有足够的可靠证据；需要操作经验，重复性略差。

1. 2 心肌声学造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）

MCE又名心肌造影超声心动图，利用静脉给予微气泡作为对比剂。微气泡信号强度与MBF相关，通过绘制微气泡强度的时间变化曲线，可以计算MBF［5］。MCE可以将左心室壁的16或17个节段按照灌注正常、降低（延迟）、完全缺失评分为1、2、3分，半定量评估CMVD。研究提示，MCE与其他无创和有创性方法所得结果有很好的一致性，可被用于评价介入或溶栓治疗后的无复流现象及Takotsubo心肌病等急性微循环功能障碍的转归评价等［6-7］。大型队列研究［7］发现，MCE测定的灌注异常是死亡和非致命性心肌梗死的独立而递进性的危险因素。

与TTDE类似，MCE简单易行，性价比高。但有文献报道在几例重症患者中应用对比剂后发生严重不良事件，故应慎重评估使用一些超声对比剂的风险［8］。

1. 3 单光子发射计算机断层成像术（single-photon emission computed tomography，SPECT）

SPECT通过静脉注入201铊或99m锝标记的示踪剂，记录静息和负荷状态下心肌中的放射活性，观察两种状态下的节段性心肌灌注减低、缺损或再分布征象，在心外膜冠状动脉无明显狭窄的情况下，有助于诊断CMVD。

SPECT的优点是有较高的诊断敏感度和阴性预测价值，缺点是无法定量测定CFR、空间分辨率低和辐射暴露的潜在风险。目前，动态SPECT正走向临床，可以通过专用心脏SPECT相机及系统，实现2～3 min的快速图像采集，测量CBF及在血管扩张剂作用下测量CFR，改善CMVD评价的准确性［9］。

1. 4 正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）

PET通过持续监测静脉注射的核素标记的示踪剂在血液循环及心肌中的放射性，进而绘制出示踪剂在左心室腔及心肌中的时间-放射活性曲线，可准确计算每克心肌单位时间的MBF［ml/（min×g）］，充血及静息状态下的MBF比值即为CFR。在过去20年，PET在心血管疾病中的研究迅速发展，相当多的研究扩大了我们对各种临床背景下CMVD的认知。例如，发现疾病状态下CFR的降低并不都是充血状态下MBF的减少，基线下MBF的增加也是CFR降低的原因；血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）等药物治疗可以改善CFR水平；心肌CFR降低是不伴有冠心病的糖尿病患者心血管事件的独立预测因素等［10］。PET技术被推荐为无创评价CFR的“金标准”。

PET的局限性包括耗时、昂贵、技术要求高和空间分辨率低（约5 mm）等。因此，PET-CFR评价不适用于CMVD的系列评估，且难以检测小范围的MBF异常。

1. 5 心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）

CMR评估心肌灌注是基于钆物质（一种细胞外对比剂）在心肌的信号强度变化。静脉注射钆后30～60 s心电图门控采集获得首过心肌灌注显像，之后进入对比剂洗刷期。通过绘制信号强度曲线，可以定量测量静息和充血状态的MBF，从而计算CFR。更重要的是，CMR可识别急性心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后微血管阻塞（microvascular obstruction，MVO）区域，并与较差的临床预后相关［11］。PROSPECT 研究［12］在急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）成功PCI的患者中平均随访（2.5±1.2）年发现，与GRACE积分和左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）比较， CMR 积分（包括CMR-LVEF、心肌挽救指数、MVO、心肌内出血四项指标可累计17分）是主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events ，MACE）预测再分层的唯一的独立危险因素（每增加一个SD，HR 1.867）。

CMR灌注成像的优势：高空间分辨率，无辐射风险，无信号衰减；可同时评估整体和局部心肌功能、组织形态；可以准确评估心内膜和心外膜下的心肌灌注、局部冠状动脉阻力和舒张期灌注时间。CMR灌注成像的局限性：为实现心肌组织增强的足够信噪比，需要较大剂量的钆对比剂，一方面会影响MBF量化的信号处理，同时可能会产生肾毒性；目前的技术仍需要手动定义兴趣心肌区域，费时且容易引起偏倚；此外，心律失常、体内植入物及幽闭恐惧症者不适合CMR检查。

2 CMVD的有创评估方法

2. 1 基于冠状动脉造影的CMVD评价指标

当心外膜冠状动脉无明显病变时，根据心外膜冠状动脉对比剂的显影速度［如心肌梗死溶栓治疗（TIMI）血流分级（TFG），或校正的TIMI血流计帧法（CTFC）］或心肌内对比剂显色的密度［如心肌显影密度分级（MBG）］及清除的速度［如TIMI心肌显影分级（TMBG）］，可以提供半定量或定量CMVD的间接评价，有一定预测心肌梗死患者预后的作用。对心脏X综合征患者的研究［13］发现，心外膜三支冠状动脉血管支配区域的CTFC均有延长，提示基于冠状动脉造影术的CMVD评价具有应用的可行性。近期，我国学者提出了TIMI心肌灌注帧数法（TIMI myocardial perfusion frame count， TMPFC），即测定对比剂进入心肌至排空所需的帧数，发现TMPFC延长可预测PCI后MRIMVO［14］。然而，尽管这些指标在造影时可即刻评价，简便可行，但其测定准确性均受到冠状动脉灌注压、心率、对比剂用量和推注速度等的影响。

2. 2 基于冠状动脉内血流速度测量的CMVD评价指标

冠状动脉内多普勒导丝可以直接测量血管内的血流速度，充血状态与静息时CBFV的比值被定义为冠状动脉流量速度储备（CFVR），是公认的CFR的替代指标，这种技术也是目前CFR有创性评价的经典技术。此外，多普勒频谱提供的舒张期血流减速时间可反映微血管床的顺应性，血流减速加快提示前小动脉血流受阻［15］。对稳定性冠心病患者的随访研究显示，具有正常心肌流量储备分数（FFR）和低CFVR的患者，其10年联合心血管事件率升高，而FFR异常和CFVR正常患者的预后并不受影响，这提示CFVR评价CMVD的准确性及其在冠心病预后评估中的重要作用［16］。

除了CFR参数的理论限制外，冠状动脉内多普勒导丝应用的限制还包括信号采集可能受导管嵌顿、校准不准确、湍流和信号缺失及血管解剖等因素的影响，价格昂贵、操作费时，重复性差也限制了其广泛应用。

2. 3 基于冠状动脉热稀释曲线和压力测量的CMVD评价指标

温度/压力导丝允许直接测量冠状动脉内的温度和压力。根据热稀释原理可以获得冠状动脉内热稀释曲线，假设测量时血管截面积恒定，则温度变化曲线的平均传导时间（Tm）的倒数反映CBF，分别测量静息与充血状态下的Tm，可以获得热稀释曲线法的CFR，即基线Tm与充血状态下Tm的比值［17］，此法测得的CFR与冠状动脉多普勒导丝测得的CFR有很好的相关性［18］。由于受导管位置、盐水温度和量、注射速度和导丝位置等因素的影响，测量成功率和重复性有待提高。

在充血状态下同时测量冠状动脉内热稀释曲线和压力，可以获得一个反映心肌微循环的特异性指标，即微循环阻力指数（index of microcirculatory resistance，IMR）。微循环阻力与跨心肌传导的压差（Pd–Pv）成正比，而与血流量（f）成反比，若忽略中心静脉压Pv，并用Tm的倒数代表f，则IMR等于充血状态下测得的冠状动脉内压力（Pd）与Tm的乘积，单位为 mmHg×s或 U［19］。对 STEMI患者的研究显示，梗死相关血管PCI后即刻IMR值增加是CMR检测的MVO的独立预测因素［20］；较低的IMR值则可预测更好的左心室纵向应变指标和更高的LVEF恢复［21］。多中心前瞻性研究还显示，ACS患者急诊PCI后即刻IMR＞40与患者12个月高死亡率和心力衰竭再住院率相关［22］。在择期PCI的患者，术前IMR值能够预测PCI相关的微血管损伤［23］。IMR也被用于评价药物的微循环保护作用［24］。

与CFR不同，IMR不受心率、血压等血流动力学指标的影响，具有很好的重复性。但是，当心外膜冠状动脉严重狭窄时，为排除来自侧支循环流量的影响，建议在操作过程中同时测量冠状动脉楔压（Pw），使用Pa×Tm×（Pd-Pw）/（Pa-Pw）公式计算IMR（Pa为主动脉内压力）。

IMR的另一个特征是排除了基线血流量的作用，一个对瓣膜病患者的研究［25］发现，与对照组比较，患者CFR降低而IMR变化并不明显，其原因是基线微循环阻力降低诱发的基线血流速度的增加，而并非CMVD所致。因此，微循环评价指标联合应用有助于我们对病理生理机制的理解和精准治疗。

2. 4 充血微循环阻力（hyperemic microvascular resistance，HMR）

HMR被定义为充血状态下冠状动脉内压力（Pd）与平均峰值血流速度（average peak velocity， APV）之比。技术上可采用冠状动脉压力和多普勒两种导丝同时测量充血状态下的Pd和APV，目前已有嵌有压力和多普勒双重感受器的导丝用于HMR的测量［26］。初步研究发现，CFR异常人群的HMR平均值为2.4，而CFR正常者的HMR值为1.9［27］；STEMI直接 PCI后即刻测量的HMR 升高是CMR评价的微血管损伤的预测因素，并与PET测量的心肌血流量减少相一致［26］。新近有研究比较HMR和IMR评价CMVD的准确度，发现二者具有中等程度的相关性，而在预测CFR或CMR评价的微循环异常的准确性方面，HMR好于IMR［28］。但是，现有关于HMR的研究证据并不充分。

2. 5 充血期绝对冠状动脉流量（absolute coronary blood flow，ABF）

ABF是基于热稀释原理的微循环评价指标。2.8 F的特制导管同轴置于冠状动脉开口用于恒速持续室温的生理盐水输注。简化公式：ABF（Qb）=Qi（Tii/T ） ×1.08，Qi为盐水输注速度，Tii为已知的盐水温度，T为血液与盐水混合后的温度。有研究提示，尽管PCI前、后测得的心肌阻力没有明显变化，但PCI后ABF是增加的，PCI前心肌阻力与ABF增加存在相关性。目前，ABF仅处于研究阶段［29］。

3 小结及展望

随着对CMVD的认识逐渐深入，我们需要精准的CMVD的评价技术和方法。除上述评估方法外，还有诸如冠状动脉CTA测量CFR、新型心电图 T 波分析程序识别、舌下显微镜测量的微血管糖萼功能等无创CMVD检测方法，以及基于冠状动脉腔内技术的最小微循环阻力（mMR）、零血流压力（Pzf）等有创CMVD检测方法正在接受理论和临床验证。临床上，不同冠状动脉循环指标的评价有利于加深对心肌缺血的再认识，进而实现精准治疗。

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