成人室管膜瘤的临床病理特点和预后分析

何晓顺，王希明，黄 山，黄仁鹏，顾冬梅，干文娟

中枢神经系统肿瘤临床少见，室管膜瘤在原发中枢神经系统肿瘤的发生率低于4%[1]，脊髓的发生率(46%)高于幕下(35%)和幕上(19%)[2]，好发于儿童，成人室管膜瘤相对少见。本文收集42例成人中枢神经系统室管膜瘤，对其临床病理特点和预后进行分析，旨在提高对该病的认识。

1 材料与方法

1.1材料收集苏州大学附属第一医院2008年1月～2016年8月手术切除的42例成人中枢神经系统室管膜瘤，其中男性13例，女性29例，平均年龄42岁(18～77岁)，发生于幕上4例，幕下17例，脊髓21例。根据WHO(2016)神经系统室管膜瘤分类，黏液乳头型室管膜瘤3例，2例发生于L1～L2腰椎，1例发生于T10-L5椎管。WHOⅡ级室管膜瘤27例，发生于幕上2例，1例位于脑实质(右额叶)，1例位于第三脑室，幕下10例，均位于第四脑室，脊髓15例。间变型室管膜瘤12例，发生于幕上2例，其中侧脑室1例，脑实质(左顶叶)1例，幕下7例，均位于第四脑室，脊髓3例。

1.2方法42例标本均经10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋、切片、HE染色，光镜观察。免疫组化采用EnVision两步法染色。抗体vimentin、GFAP、nestin、S-100、CD56、EMA、Syn、CgA、CK、Ki-67，均购自DAKO公司。

2 结果

2.1临床特点由于肿瘤的发生部位不同，临床表现也有所不同。发生于脑室者，出现颅内压增高，如头痛、呕吐、视物模糊、意识障碍；发生于小脑者，伴头晕呕吐、运动障碍和震颤，发生于脊髓者，主要表现为脊柱疼痛、肢体麻木不适和相应的运动障碍。室管膜瘤CT与MRI主要表现为肿瘤呈不规则圆形或类圆形，肿瘤内可见斑点状钙化、出血、坏死、囊性变，肿瘤周边水肿不明显或轻度水肿，CT平扫呈等或稍高密度，T1WI上呈等或稍低信号，T2WI上呈高信号，CT及MRI增强后，肿瘤常呈轻度不均质强化，伴低密度囊性区和囊变区边缘强化影；间变性室管膜瘤增强后可呈明显强化。

2.2病理检查眼观：肿块直径0.3～4 cm，质地较软，灰红色，部分病例伴囊性变、灶性出血和坏死，境界较清。镜检：本组3例黏液乳头型室管膜瘤组织学以黏液乳头状结构为特点，瘤细胞围绕血管间质轴心呈乳头状排列，大小较一致，无明显异型，呈卵圆形、立方形至长梭形，细胞核位于周边，无核分裂象，黏液聚积在乳头轴心和瘤细胞之间及微囊中(图1)。27例WHO Ⅱ级室管膜瘤最具特征性的组织学改变是血管周围假菊形团、室管膜菊形团和室管膜腔隙，血管周围假菊形团表现为肿瘤细胞放射状分布在血管周围，在血管周围形成无胞核区，室管膜菊形团和室管膜腔隙是由柱状室管膜细胞围成腺腔样或腔隙样结构(图2)，血管周围假菊形团比室管膜菊形团更常见。肿瘤细胞中等密度，形态一致，胞界不清，胞质中等，嗜伊红色，瘤细胞胞核呈圆形或卵圆形，染色质细腻，核仁大多数不明显，核分裂象少见或缺如，部分肿瘤细胞可聚集成片状结构。12例间变型室管膜瘤瘤细胞密度显著增高，呈实性片状排列，菊形团数量明显减少，瘤细胞异形性大，核分裂活跃，伴有微血管增生(图3)和(或)假栅栏状坏死(图4)。

2.3免疫表型42例瘤细胞均表达S-100、nestin(图5)、CD56、vimentin和GFAP(图6)，强弱不一，vimentin胞质着色，GFAP表达于神经纤维；在高级别室管膜瘤中，vimentin强表达，而GFAP弱表达；在低级别室管膜瘤中，vimentin表达减弱，而GFAP表达增强，GFAP表达常见于假菊形团；EMA表达不一，5例灶性表达，37例不表达；Ki-67增殖指数在低级别室管膜瘤平均为3.5%(0～10%)，在高级别室管膜瘤平均为23.2%(5%～70%)；Syn、CgA、CK均不表达。

2.4随访本组随访25例患者中，黏液乳头型室管膜瘤(WHOⅠ级)2例，室管膜瘤(WHO Ⅱ级)15例，间变型室管膜瘤(WHO Ⅲ级)8例，低级别室管膜瘤(WHOⅠ+Ⅱ级)复发率为11.8%(2/17)，病死率为5.9%(1/17)；高级别室管膜瘤(WHO Ⅲ级)复发率为50%(4/8)，病死率为37.5%(3/8)。肿瘤位于幕上的复发率为100%(4/4)，病死率为75%(3/4)；肿瘤位于幕下的复发率为16.7%(2/12)，病死率为8.3%(1/12)；肿瘤位于脊髓者均未见复发及死亡。

3 讨论

室管膜瘤起源于脑室内衬的室管膜细胞和脊髓中央导管的残余室管膜细胞，是少见的神经胶质细胞肿瘤，其在形态学、生物学和临床上均显示异质性，组织学上显示室管膜细胞分化特征[3]，好发于儿童和年轻人，目前成人室管膜瘤的预后报道较少。

3.1临床特征室管膜瘤主要发生在脑室和脊髓[3]，男性发病率多于女性[4]。本组42例中19例位于脑室(45.2%，19/42)，主要位于第四脑室(89.5%，17/19)，21例位于脊髓(50%，21/42)，与文献报道相近[2]。男性13例，女性29例，男女比为1 ∶2.2，女性发病率远远高于男性，这可能与人种不同或本组的病例数较少有关。发生在大脑实质的室管膜瘤可能起源于大脑实质内胚胎性室管膜残余[5]，多数发生于幕上[6]，本组2例发生在脑实质，1例位于左顶叶，1例位于右额叶，其临床症状表现为恶心、呕吐和偏瘫。颅外也可发生室管膜瘤，如原发于卵巢，临床极为罕见[7]。黏液乳头型室管膜瘤几乎均发生在圆锥、马尾和终丝[8]。本组2例黏液乳头型室管膜瘤发生于L1～L2腰椎，1例发生位置较高、范围较广，表现为T10-L5椎管内多发性肿瘤，肿瘤直径0.5～4 cm，临床少见。也有文献报道发生于胸椎，甚至颈椎的黏液乳头型室管膜瘤，但是椎管内肿瘤发生的具体部位与肿瘤的预后无关[9]。

3.2病理特征WHO(2016)神经系统肿瘤分类将室管膜肿瘤分为4类：室管膜瘤(WHO Ⅱ级)、间变型室管膜瘤(WHO Ⅲ级)、黏液乳头型室管膜瘤(WHO Ⅰ级)、室管膜下瘤(WHO Ⅰ级)。黏液乳头型室管膜瘤镜下显示肿瘤细胞围绕血管轴心呈乳头状结构，血管轴心、细胞内、细胞之间及囊性变区充满黏液。本组3例黏液乳头型室管膜瘤均具有典型组织学特征。室管膜下瘤组织学上肿瘤细胞呈簇状、分叶状，细胞形态一致，呈小圆形、卵圆形，异型性小，一般无核分裂象，常伴小囊腔形成。WHO Ⅱ级室管膜瘤瘤细胞密度中等，呈圆形或卵圆形，胞质中等，染色质细腻，核仁不明显，室管膜菊形团和假菊形团易见，偶见非栅栏状坏死，不影响WHO Ⅱ级分级。其中室管膜瘤又分为3个亚型：乳头型、透明细胞型和伸长细胞型。由于细胞型室管膜瘤与标准的室管膜瘤具有广泛的重叠，在实际病理诊断工作中可重复性较差，故WHO(2016)神经系统肿瘤分类中将其删除。WHO Ⅲ级组织学特征与高级别星形细胞瘤相似：肿瘤细胞异型性大，核质比高，核分裂象易见，伴微血管增生和(或)假栅栏状坏死，但仍可查见少量菊形团结构。

①②③④⑤⑥

图1黏液乳头型室管膜瘤乳头轴心积聚黏液图2室管膜瘤细胞在血管周围形成假菊形团结构(红色箭头)，室管膜瘤细胞形成的室管膜菊形团(黄色箭头)图3微血管增生图4假栅栏状坏死图5瘤细胞表达nestin，EnVision两步法图6瘤细胞表达GFAP，EnVision两步法

免疫表型：室管膜瘤瘤细胞表达vimentin、GFAP、nestin、S-100、EMA，有些肿瘤细胞灶性弱表达CK。本组室管膜瘤均表达vimentin、GFAP、nestin、S-100，但是EMA阳性率不高(19%，8/42)，呈灶性弱表达，CK均阴性，原因可能与采用不同公司试剂、不同免疫组化方法有关。

3.3鉴别诊断(1)WHOⅠ级的黏液乳头型室管膜瘤应与脉络丛乳头状瘤鉴别，两者均好发于儿童，前者好发于圆锥、马尾、终丝，而后者好发于脑室，组织学上两者均呈乳头状，但后者无黏液成分，且免疫组化标记CK、vimentin、S-100均阳性，而GFAP、EMA均阴性。(2)中枢神经细胞瘤好发于侧脑室和第三脑室，以前对该肿瘤认识不足时曾称之为室管膜瘤，好发于年轻人，组织学表现为大小一致圆形细胞排列成蜂窝状、菊形团及流水状结构，也有真菊形团及血管周围假菊形团结构，肿瘤细胞形态较室管膜瘤单一，圆形或卵圆形，背景中可见分支状的毛细血管，经常可见钙化，免疫组化标记神经CgA阳性，而室管膜瘤CgA阴性。(3)间变型室管膜瘤往往缺少特征性的菊形团结构，需与胶质母细胞瘤鉴别，后者好发于大脑半球，细胞异型性明显，常伴微血管增生和坏死，但间变型室管膜瘤经多处取材及仔细寻找，可见血管周假菊形团，胶质母细胞瘤免疫组化标记不表达EMA。(4)髓母细胞瘤是发生于小脑的恶性胚胎性肿瘤，好发于儿童，肿瘤细胞也可呈菊形团排列，但其细胞密度高，胞质少，瘤细胞免疫组化标记Syn、NF均阳性，与室管膜瘤不同。

3.4治疗与预后在大多数病例中，手术切除范围与患者无复发生存率和总生存率密切相关[2]。手术切除后放疗是颅后窝室管膜瘤的一线治疗方法[10]，对于手术不能完整切除的幕上WHO Ⅱ级室管膜瘤患者，通常采用术后放疗[1-2]。目前，对于WHO Ⅱ级室管膜瘤患者采用辅助放疗法尚存争议[3]。对于间变型室管膜瘤，建议患者进行辅助放疗[1]。化疗药物对于成人颅内室管膜瘤的治疗效果尚不确定[3]。基于手术和辅助放疗的治疗方法，室管膜瘤的5年生存率高达70.8%[11]。

室管膜瘤的预后与多种因素相关，如发病年龄、肿瘤部位、WHO分级和手术是否完整切除[12]。本实验中低级别室管膜瘤(WHOⅠ+Ⅱ级)复发率为为11.8%(2/17)，病死率为5.9%(1/17)；高级别室管膜瘤(WHO Ⅲ级)复发率为50%(4/8)，病死率为37.5%(3/8)。提示肿瘤的预后与病理分级密切相关，病理分级越高的患者预后越差；肿瘤位于幕上的复发率为100%(4/4)，病死率为75%(3/4)；肿瘤位于幕下的复发率为16.7%(2/12)，病死率为8.3%(1/12)；肿瘤位于位于脊髓的复发率及病死率均为0；提示肿瘤预后与肿瘤部位相关，位于幕上的患者预后最差，位于脊髓的患者预后最好，位于幕下的患者预后居于幕上和脊髓之间。

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