氯吡格雷应用于短暂性脑缺血发作治疗中的价值及对IL-6、MMP-9的影响

常春红，王光胜，杨同慧，顾汉沛

(江苏省沭阳县人民医院神经内科 223600)

短暂性脑缺血发作(TIA)是指椎基底动脉或颈动脉系统一过性血供不足，引起脑组织出现短暂性可逆神经功能障碍，以反复发作短暂性失语、眩晕、一过性偏瘫或感觉障碍为特征[1]。临床发作5 min内达到高峰，通常持续30 min，短时间内可反复发作，多数在1 h内完全消失，发作后临床症状好转；超过2 h会出现轻微神经功能缺损或脑组织缺血，是缺血性脑卒中重要的独立危险因素[2]。临床调查资料显示，5年内将近35% TIA患者发展为缺血性脑卒中[3]。因此，采取措施进行积极干预，阻止TIA进展对降低缺血性脑卒中的发生率与致残率具有重要的临床意义[4]。临床研究证实，积极采取抗血小板聚集治疗是预防和治疗TIA的首选方法[5]。鉴于此，本研究应用氯吡格雷治疗TIA患者，探讨抗血小板价值及对白细胞介素(IL)-6、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的影响，以期为临床治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究采取前瞻、对照、随机、开放性试验方案，经医院伦理委员会审核批准。选取2014年5月至2016年5月在本院就诊住院治疗的92例TIA患者作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组46例。观察组中男29例，17例；年龄47～72岁，平均(63.9±7.2)岁；发作持续时间0.15～1.02 h，平均(0.67±0.20)h；发作频率1.32～4.12 次/例，平均(2.59±0.83)次/例；合并疾病：糖尿病23例，高血压34例，高血脂28例，冠心病21例。对照组中男26例，20例；年龄45～75岁，平均(64.2±7.1)岁；发作持续时间0.13～1.08 h，平均(0.71±0.23)h；发作频率1.33～4.26次/例，平均(2.61±0.85)次/例；合并疾病：糖尿病25例，高血压32例，高血脂29例，冠心病20例。两组患者性别、年龄、发作持续时间、发作频率及合并疾病等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：(1)入选患者均符合TIA的相关诊断标准[6]；(2)经MRI或CT检查证实，颅内无出血、占位及梗死性病灶；(3)发病24 h内入院治疗；(4)患者及家属知晓治疗过程风险，并签署知情同意书。排除标准：(1)严重心、肝、肾功能障碍者；(2)伴有凝血功能障碍及自身免疫性疾病者；(3)各种因素所致的血小板减少症；(4)伴有梅尼埃综合征及严重颈椎病者；(5)近6个月内具有脑出血史。

1.3方法

1.3.1治疗方法 两组患者均给予控制血压、血糖、血脂，纠正水电解质紊乱，维持酸碱平衡等常规治疗。对照组在常规治疗基础上口服阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司，生产批号201425)每次100 mg，1次/天。观察组在对照组基础上联合应用氯吡格雷片(深圳信立泰药业股份有限公司，生产批号20140326)，首日初始剂量300 mg/d，第2天改为75 mg/d剂量维持。两组患者均连续治疗2周为1个疗程。

1.3.2观察指标 (1)两组患者分别于治疗前后清晨空腹采集肘静脉血5 mL，采用湘仪离心机仪器有限公司生产的台式低速离心机L400，以3 000 r/min离心15 min，静置后取上清液，标记患者编号、组别及时间，置于-70 ℃冰箱内保存备用；采用美国贝克曼库尔特Cytomics FC500流式细胞仪检测血小板膜暴露纤维蛋白原受体(PAC-1)与血小板表面P-选择素(CD62p)；采用双抗体免疫夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清IL-6、IL-10、IL-18、同型半胱氨酸(Hcy)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、血管性血友病因子(vWF)水平；采用日本Sysmex CA-i500血凝仪检测纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)；采用日本Sysmex XE-2100血常规分析仪检测血小板计数(PLT)；试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司，相关操作参照说明书执行。(2)记录两组不良反应发生情况。

1.4疗效判定标准[7]依据患者临床症状及体征进行疗效判定。显效：治疗7 d后，发作次数得到有效控制，发作次数减少达75%以上；有效：治疗14 d后，发作次数有所降低，发作次数减少在50%～75%；无效：治疗14 d后，病情未得到控制或恶化，发作次数减少50%以下。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1两组患者临床疗效比较 观察组总有效率为91.3%，对照组为73.9%，观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2两组患者治疗前后PAC-1、CD62p、vWF水平变化情况 与治疗前相比，治疗后两组患者PAC-1、CD62p、vWF水平明显降低(P<0.05)；治疗后观察组PAC-1、CD62p、vWF水平明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 两组患者临床疗效比较[n(%)]

表2 两组患者治疗前后PAC-1、CD62p、vWF水平变化情况

注：与组内治疗前相比，*P<0.05；与对照组治疗后相比，#P<0.05

2.3两组患者治疗前后炎性因子及MMP-9水平变化情况 与治疗前相比，治疗后两组患者IL-6、IL-10、IL-18、Hcy、MMP-9水平明显降低(P<0.05)；治疗后观察组IL-6、IL-10、IL-18、Hcy、MMP-9水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4两组患者治疗前后凝血功能指标变化情况 治疗后两组患者FIB、PT、APTT、PLT均明显降低；但两组间比较，FIB、PT、APTT、PLT差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表3 两组患者治疗前后炎性因子及MMP-9水平变化情况

注：与组内治疗前相比，*P<0.05；与对照组治疗后相比，#P<0.05

表4 两组患者治疗前后凝血功能指标变化情况

注：与组内治疗前相比，*P<0.05；与对照组治疗后相比，#P<0.05

2.5两组患者不良反应发生情况 两组患者治疗过程中出现胃肠道反应、牙龈出血、皮肤淤斑等不良症状，经对症处理后好转；两组患者各不良反应发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组患者不良反应发生情况[n(%)]

3 讨 论

TIA是临床常见的急性脑血管疾病，是缺血性脑卒中重要的独立危险因素。该病发病机制复杂，至今尚未完全明确。近年来相关学者认为，动脉粥样硬化斑块脱落形成微血栓和血流动力学异常，加重微栓子阻塞小血管动脉，发生放射性刺激小动脉痉挛，进而导致脑组织区域性缺血[8]。临床调查显示，TIA患者在发病7 d后发生脑梗死风险将近10%，若未进行有效治疗，30%患者会最终进展为脑梗死[9]。临床上采用抗血小板药物防止血管内斑块脱落，阻断TIA的发生[10]。氯吡格雷是临床常用的血小板聚集抑制剂，为一种非竞争性腺苷二磷酸受体(ADP)阻滞剂，可选择性抑制腺苷二磷酸与血小板受体、继发性介导的血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa活化，抑制血小板黏附；同时还可阻断由ADP引起血小板活化扩增，抑制其他激动剂诱发血小板聚集。

本研究结果显示，观察组临床总有效率(91.3%)明显高于对照组(73.9%)，提示氯吡格雷联合常规治疗可有效改善TIA患者的临床疗效，这与杨成等[11]报道相一致。PAC-1与CD62p是临床常用的血小板活化标志物，血管内皮细胞受到凝血酶、氧自由基、组胺等刺激后，可增强细胞膜与细胞质内ɑ颗粒融合，提高PAC-1与CD62表达；vWF为血管内皮细胞受损释放血管活性因子，动脉粥样硬化斑块脱落后，损伤血管内皮使vWF水平升高。本研究结果显示，观察组PAC-1、CD62p、vWF明显低于对照组，提示氯吡格雷联合常规治疗有利于降低PAC-1、CD62p、vWF表达，有效抑制血小板活化，减少内皮细胞损伤，黎明丽等[12]的研究亦证实该结论。凝血功能指标检测发现，两组患者治疗后FIB、PT、APTT、PLT均明显降低，提示两组患者经治疗后可改善凝血功能障碍，保护内皮细胞。临床研究资料表明，TIA患者斑块不稳定与炎性因子、基质金属蛋白酶等血清因子密切相关[13]。其中血清IL-6、IL-10、IL-18炎性因子出现不同程度提高，表明炎性因子参与病理生理发展；而MMP-9能促进各类蛋白质成分降解，发生斑块破裂或脱落时MMP-9表达增高。Hcy升高是导致动脉粥样硬化血管疾病的重要危险因素，TIA患者Hcy水平明显升高。本研究结果亦显示，观察组IL-6、IL-10、IL-18、Hcy、MMP-9水平明显低于对照组，提示氯吡格雷联合常规治疗能有效降低炎性因子、MMP-9水平表达，控制TIA的危险因素。此外，两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示联合氯吡格雷未增大治疗风险，安全性好。

综上所述，氯吡格雷联合常规治疗控制血小板聚集疗效确切，能有效减轻炎性因子及MMP-9表达，安全、可靠，值得临床进一步推广应用。

[1]PERRY J J,SHARMA M,SIVILOTTI M L,et al.A prospective cohort study of patients with transient ischemic attack to identify high-risk clinical characteristics[J].Stroke,2014,45(1):92-100.

[2]SOBOLEWSKI P,BROLA W,WISZNIEWSKA M,et al.Intravenous thrombolysis with rt-PA for acute ischemic stroke within 24h of a transient ischemic attack[J].J Neurol Sci,2014,340(1/2):44-49.

[3]MIRIAM B,CHAPPELL F M,HECTOR M,et al.Diffusion-Weighted Imaging and Diagnosis of Transient Ischemic Attack[J].Ann Neurol,2014,75(1):67-76.

[4]侯凌波,乔利军,张新春,等.血清低密度脂蛋白、纤维蛋白原和 Essen 评分法及联合应用评价短暂性脑缺血发作患者早期发生脑梗死的风险[J].中国老年学杂志,2016,36(6):1327-1329.

[6]短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识(2014年)[J].实用心脑肺血管病杂志,2014,22(10):33.

[7]杨静,吴凤芝,庞新,等.穴位埋线治疗对短暂性脑缺血发作患者脑灌注及疗效的影响[J].北京中医药大学学报,2016,39(11):965-968.

[8]邵燕,章成国,丁楠,等.颈动脉超声评估缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作患者合并冠状动脉病变的价值[J].中华神经医学杂志,2016,15(4):375-378.

[9]张海侠,陈响亮,肖露露,等.血清C反应蛋白水平与缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者颈动脉粥样硬化斑块钙化的相关性[J].国际脑血管病杂志,2015,23(11):820-823.

[10]李清华,包红.杏丁银杏达莫注射液联合阿司匹林对短暂性脑缺血发作患者血小板参数及相关因子的影响[J].中国老年学杂志,2015,35(17):4860-4862.

[11]杨成,钱捷,唐迅,等.阿司匹林单独或与氯吡格雷联合用药治疗缺血性脑卒中及短暂性脑缺血发作疗效和不良反应的Meta分析[J].中华流行病学杂志,2015,36(12):1430-1435.

[12]黎明丽,宋薇,刘薇芝,等.依达拉奉联合氯吡格雷对比单用氯吡格雷治疗急性脑梗死疗效与安全性的Meta分析[J].中国药房,2016,27(33):4675-4678.

[13]李江,刘文娴,赵一楠,等.替格瑞洛在治疗氯吡格雷抵抗患者时血小板聚集率分析[J].中国全科医学,2014,17(19):2231-2234.