D-二聚体与卵巢癌的诊断、治疗及预后关系的研究进展

伍紫娟 综述，吴剑锋 审校

(南京医科大学附属南京第一医院检验科 210006)

卵巢癌是女性多发的恶性肿瘤，其发病率在所有女性恶性肿瘤中位列第三，但由于其发病隐匿，病死率居首位[1]。Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌5年生存率约为76.4%，Ⅲ～Ⅳ期仅为30.1%[2]，所以早期诊断、治疗对于提高卵巢癌患者的生存率尤为重要。而D-二聚体作为凝血与纤溶系统的指标[3]，近年来发现与卵巢癌的诊断、治疗及预后有密切关系。现报道如下。

1 D-二聚体

D-二聚体是人体内交联纤维蛋白在纤溶酶作用下降解的产物[4]。在血液凝固过程中，纤维蛋白原在凝血酶的作用下转化为纤维蛋白，后经活化因子交联，再经过纤溶酶水解产生D-二聚体。D-二聚体的生成或增高，反映机体凝血与纤溶系统的活性，可作为体内高凝状态和继发性纤溶亢进的标志之一。

早在1865年Trousseau就揭示了肿瘤与凝血系统的关系。恶性肿瘤患者是发生血栓的高危人群[5]。研究表明，相对于良性肿瘤患者，卵巢癌患者的D-二聚体水平明显增高[6-7]。

2 D-二聚体与CA125联合诊断卵巢癌

CA125是一种高分子质量糖蛋白，其对卵巢恶性肿瘤的诊断价值已经得到广泛认可，但其特异度低，一些良性疾病如子宫内膜异位症、纤维瘤和盆腔炎性疾病等，以及其他脏器的恶性肿瘤如乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌和子宫内膜癌等均可使血清CA125水平升高而导致假阳性[8]，而且约50%卵巢癌早期患者CA125水平并不升高，所以CA125的灵敏度也不能达到理想水平[9]。因此单项指标CA125对于卵巢癌的诊断有较大的局限性，应寻找更加灵敏、特异的诊断指标。

目前肿瘤标志物CA125、人附睾蛋白4(HE4)以及血浆中D-二聚体水平3项指标联合检测，广泛运用于卵巢癌的诊断监控以及风险评估[10]。在对128例卵巢癌患者与72例卵巢良性肿瘤者血浆各项指标的比较中发现，卵巢癌患者CA125、HE4、D-二聚体平均水平分别为618.80 U/mL、312.80 pmol/L、4.65 μg/mL，卵巢良性肿瘤患者各项指标分别为18.29 U/mL、49.62 pmol/L、0.32 μg/mL，卵巢癌患者各指标水平均明显高于卵巢良性肿瘤患者，且晚期卵巢癌(Ⅲ～Ⅳ期)D-二聚体水平(7.78 μg/mL)明显高于早期(Ⅰ～Ⅱ期)患者(0.89 μg /mL)，差异有统计学意义(P<0.05)；几项指标联合诊断的灵敏度、特异度与准确率明显高于单项指标(P<0.05)[11]。

王敏等[12]采用免疫比浊法通过Sysmex CA7000全自动凝血分析仪检测患者血浆D-二聚体水平也发现，卵巢癌患者组血浆D-二聚体水平明显高于良性肿瘤患者组(387.5 μg/mLvs.116 μg/mL)，差异有统计学意义(P<0.01)，随FIGO分期增加患者血浆D-二聚体水平明显升高(χ2=78.894，P<0.01)，分期越晚阳性率越高。卵巢癌患者D-二聚体水平较健康及与卵巢良性肿瘤患者明显升高，且D-二聚体越高，提示卵巢癌分期越晚。所以D-二聚体不仅能够帮助鉴别诊断卵巢的良恶性肿瘤,同时协助判断卵巢癌的FIGO分期。

AMIRKHOSRAVI等[9]通过Logistic回归分析发现D-二聚体与CA125都是卵巢恶性肿瘤的预测指标，可以单用D-二聚体来鉴别诊断卵巢的良恶性肿瘤。但D-二聚体的升高与肿瘤的类型不相关。它不仅在卵巢癌中升高，在肝癌、肺癌、宫颈癌、直肠癌、胃癌中均升高，因此，单用D-二聚体检测并不能直接诊断为卵巢癌而需要联合临床其他诊断指标。在一项研究中发现，联合使用CA125与D-二聚体对于卵巢癌的诊断率较单独使用CA125明显升高至89.47%。同时，在对良性肿瘤患者的诊断中，联合使用CA125与D-二聚体较单独使用CA125阳性率降低[13]。这表明，血浆D-二聚体水平的检测能够协助提高卵巢肿瘤的诊断率，减少误诊。

3 D-二聚体与卵巢癌治疗

静脉血栓栓塞(VTE)是卵巢癌患者术后的严重并发症之一[14]。静脉造影术是诊断VTE的金标准，但由于其有创性，造影剂可能造成的变态反应，使其不能应用于所有VTE患者[15]。D-二聚体可用于监测肿瘤患者VTE的发生,其阳性预测值为36%～44%，阴性预测值为89%～100%[16]。在一项研究中发现，卵巢癌患者VTE的发生率为7.1%，而卵巢良性肿瘤患者与健康人中并未发现VTE[17]。且D-二聚体水平超过0.788 μg/mL时，患VTE的可能性更大，即D-二聚体水平越高，VTE发生的可能性越大[18]。

KAWAGUCHI等[19]根据是否伴有VTE将87例患者分为两组，分析发现，两组患者的年龄、体质量指数、肿瘤大小差异均无统计学意义，但是VTE组患者D-二聚体平均值13.2 μg/mL，明显高于非VTE组(2.2 μg/mL)，差异有统计学意义(P=0.001)。D-二聚体低于1.0 μg/mL的卵巢癌患者中，未见VTE；D-二聚体为1.0～3.0 μg/mL时，VTE占13.6%；D-二聚体>3.0～10.0 μg/mL时，22.2%患者发生VTE；D-二聚体>10.0 μg/mL时，VTE发生率为100%。表明D-二聚体能够评估VTE发生的危险性，其截断值越高，特异度与阳性预测值越高，但灵敏度与阴性预测值越低。D-二聚体水平低于1.5 μg/mL时，没有患者发生VTE，将诊断VTE的D-二聚体的临界值设置为1.5 μg/mL，其特异度、阳性预测值分别为61.6%、33.3%，而灵敏度、阴性预测值为100%。所以选择D-二聚体水平超过1.5 μg/mL的患者进行静脉超声造影检查，便可充分发挥各自临床优势与价值，从而提高VTE诊断的灵敏度，同时提高特异度。

彩色多普勒超声检查在VTE的诊断中，不仅可迅速显示静脉的解剖结构，又可提供血流动力学信息，较D-二聚体而言，有更高的灵敏度、特异度、阳性预测值及准确性[20]。D-二聚体有较高的阴性预测值，且对检测的条件要求低，快速、方便，两者联合可作为VTE检查的有效手段。

化疗作为卵巢癌的一种重要治疗方法，能促进血栓形成。30例卵巢癌患者化疗后1、24、48 h血浆D-二聚体水平均高于化疗前；化疗后24、48 h与化疗前相比，差异有统计学意义(P<0.05)；化疗后1 h血浆D-二聚体水平也略高于化疗前，但差异无统计学意义(P>0.05)，化疗后24 h血浆D-二聚体水平达到最高，随后逐渐下降，说明化疗后24 h可能是凝血活性最高的时期，检测血浆D-二聚体的水平对临床上预防血栓形成可能有一定的指导意义[21]。

医生在术前、术中、术后都应严格监测患者情况，利用D-二聚体水平协助判断，通过低相对分子质量肝素(HMWH)的抗凝治疗来预防血栓，避免因血栓造成患者的死亡，提高患者的生存率[22]。

4 D-二聚体与卵巢癌预后

D-二聚体与卵巢癌患者的预后密切相关。许多评估卵巢癌预后的指标，如FIGO分期、肿瘤病理类型、肿瘤细胞分化程度、术后残留病灶大小等较主观，且都只能在术后才能确定。CA125和D-二聚体是客观的实验室指标，不仅可以用于患者的预后，更有助于分析患者的手术风险。卵巢癌患者D-二聚体水平越高，死亡风险越高，预后越差。且D-二聚体对卵巢癌患者预后的评估价值独立于CA125，二者对卵巢癌预后评估的价值并不完全重叠，联合检测更有助于评估卵巢癌的预后[23]。

MAN等[24]对190例卵巢癌患者进行回顾性分析，发现40%卵巢癌患者血浆D-二聚体水平升高，40.1%纤维蛋白原水平升高，45.26%血小板计数升高；通过散射免疫比浊法测得血浆D-二聚体水平，其临界值为0.3 mg/L，经统计分析发现血浆D-二聚体水平是判断患者总存活期(OS)的一项独立预后因子，但不是无进展生存期(PFS)的独立预后因素。此研究中，卵巢癌患者血浆D-二聚体水平升高(>0.3 μg/mL)时，其3年PFS为33%，而D-二聚体正常的患者(≤0.3 μg/mL)，3年PFS明显升高，为66%，两者差异有统计学意义(P<0.01)；卵巢癌患者中D-二聚体水平升高者和D-二聚体正常者的3年OS分别为55%、80%，两者差异有统计学意义(P<0.01)。但是通过Cox回归模型分析显示，D-二聚体只能作为OS的独立预后指标(P=0.039)。患者血浆D-二聚体、纤维蛋白原、血小板计数这3项指标中任意两项或3项异常时，与最多一项指标异常相比，PFS与OS明显降低(P<0.01)，所以这3项指标的联合应用对于患者的疾病进展及预后判断有较大的临床价值，也能指导临床医生选择合适的治疗方案。

5 展 望

卵巢癌因其发病隐匿，早期诊断率低下，改善这一现状对于提高患者的生存率意义重大。D-二聚体作为一项凝血指标，诊断价值不可忽视，且诊断方式简单、快速、经济。与CA125、HE4等的联用提高了诊断的特异度，对于疑诊卵巢癌患者可以进行D-二聚体检测，以降低误诊率，避免过度诊断治疗对患者造成的心理影响。此外，D-二聚体水平与卵巢癌患者的风险评估、分期、预后密切相关，为临床医生选择治疗方案也提供了很大的价值。但有关D-二聚体的研究仍存在不足，如研究群体过小，所以仍需更多、更深入的研究以确证，使D-二聚体充分发挥临床价值，广泛运用于卵巢癌诊断甚至其他肿瘤。

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