肺癌患者血清HE4、CEA、NSE水平变化及临床诊断价值

沈红良，李 娜

(1.西安141医院检验科，西安 710089；2.西安交通大学第一附属医院检验科，西安 710061)

肺癌是目前全球患病率与病死率最高的恶性肿瘤。目前，对肺癌的诊断以组织病理学、影像学、临床表现及检测血清肿瘤标记物的方法为主[1-2]。由于病理学手段取材难度大，可重复性差[3]，而影像学手段不易发现微小病灶[4]，故病理学与影像学对于肺癌的早期诊断价值均较差。而血清肿瘤标志物有着操作方便可行、创伤小等特点，并且能够应用于对疾病的早期诊断，但目前尚未发现具有特异性的肺癌肿瘤标记物[5]。因此，本研究就西安141医院80例肺癌患者进行探讨，分析血清人附睾蛋白4(HE4)、癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平变化对肺癌的临床诊断价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 将西安141医院2015年1月至2016年12月收治的80例经病理学确诊的肺癌患者作为研究对象，其中男46例，女34例；年龄41～82岁，平均(61.86±7.47)岁；病理分型：腺癌27例，鳞癌33例，小细胞肺癌(SCLC)20例。另选取该院同期80例肺良性疾病患者为良性组，其中男42例，女38例；年龄36～78岁，平均(59.74±8.36)岁；病理分型：肺炎25例，结核性胸膜炎11例，肺结核29例，支气管扩张15例。选择同期80例体检健康者为对照组，其中男49例，女31例；年龄39～79岁，平均(60.75±7.62)岁。各组研究对象性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本次研究内容已通过该院医学伦理委员会批准，且所有受试者均自愿签署知情同意书。

1.2方法 采集各组研究对象清晨空腹肘正中静脉血5 mL，3 000 r/min离心15 min。离心结束后分别将血清装入两支塑料离心管，一支用于本实验，一支置于-76 ℃环境下进行保存。采用电化学发光免疫分析仪(产自德国Roche诊断有限公司，型号Cobas E601)对各组研究对象血清HE4、CEA及NSE水平进行检测。HE4检测操作如下：(1)放入8 L待测血清，将生物素和钌复合物标记的HE4单克隆抗体，制成抗原抗体夹心复合物；(2)放入含链酶亲和素的磁珠微粒，在链酶亲和素与生物素作用下结合至微粒上；(3)采用探针将反应液吸入至测量池中，在电磁作用下，磁珠被吸附至电极表面处，采用ProCell洗液对未能与磁珠结合的非特异性物质进行冲洗；(4)对电极加压，直至复合体出现化学发光，并采用光电倍增法对光强度进行测定，最终由分析仪读出实验结果，试验结束。对CEA及NSE水平的检测操作原理与HE4相同。HE4：测定值≥约登指数时为阳性；CEA：测定值≥4.0 ng/mL时为阳性；NSE：测定值≥ 15.2 ng/mL为阳性。

1.3统计学处理 将临床相关数据录入SPSS 21.0统计学软件进行数据处理，其中计量资料如HE4、CEA及NSE水平等均为非正态分布，采用M(P25～P75)表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以百分率或例数表示，组间比较采用χ2检验；ROC曲线下面积的比较行Z检验；检验水准α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1各组血清HE4、CEA及NSE水平比较 肺癌组血清HE4、CEA及NSE水平较对照组、良性组均明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；而良性组与对照组各指标水平的比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2血清HE4、CEA及NSE在肺癌患者不同病理分型中的水平比较 HE4在不同肺癌病理分型中的水平均较高，且差异均无统计学意义(P>0.05)；CEA在腺癌患者中的水平最高，明显高于SCLC与鳞癌的患者(P<0.05)，而CEA水平在SCLC与鳞癌患者中比较，差异无统计学意义(P>0.05)；NSE水平在SCLC患者中最高，明显高于腺癌与鳞癌患者(P<0.05)，而NSE水平在腺癌与鳞癌患者中比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 各组血清HE4、CEA及NSE水平情况比较[M(P25～P75)]

注：与对照组比较，*P<0.05；与良性组比较，#P<0.05

表2 血清HE4、CEA及NSE在肺癌患者不同病理分型中的水平比较[M(P25～P75)]

注：与腺癌组比较，*P<0.05；与鳞癌组比较，#P<0.05

2.3血清HE4、CEA及NSE在肺癌患者不同病理分型中的阳性率比较 HE4在鳞癌患者中的检出阳性率最高，为87.88%；CEA在鳞癌患者中的检出阳性率为最高，为63.64%；NSE在SCLC患者中的检出阳性率最高，为65.00%。见表3。

表3 血清HE4、CEA及NSE在肺癌患者

2.4HE4、CEA及NSE单独与联合检测对肺癌的灵敏度与特异度 相对于单独检测，HE4、CEA及NSE联合检测肺癌的灵敏度明显升高，为93.75%，而联合检测肺癌的特异度并无明显变化。见表4。

3 讨 论

HE4是一种乳清酸性蛋白之一，仅定位于健康人的呼吸道上皮细胞、附睾及生殖道中，在健康人体的水平极低。HE4是新型的肿瘤标记物之一，目前对HE4的检测往往采用酶联免疫吸附试验，但电化学发光法对其检测的研究较少。研究报道指出，HE4在非小细胞肺癌(NSCLC)与SCLC患者中的水平均较高，但HE4在NSCLC与SCLC诊断的灵敏度比较，并无明显差异[6]。

CEA作为酸性糖蛋白之一，有着人体胚胎抗原特异性决定簇，亦是非器官特异性的肿瘤相关抗原之一。其次，CEA作为不同上皮细胞的重要组成部分，其在健康成人血液中的水平较少，在不同类型的肿瘤检测中有着重要的作用。已有研究报道指出，无论在大细胞癌(LCLC)与腺癌中，还是NSCLC与SCLC中，CEA水平均明显上升，其水平与肺癌疾病发生、发展及临床疗效有着显著关系[7]。此外，亦有研究指出，CEA水平与肺癌患者的病理类型密切相关，其水平在腺癌患者中最高，其次是鳞癌，而在SCLC患者中的水平较低，因此CEA是检测肺腺癌的重要指标之一[8]。但已有研究表明，虽血清CEA水平与肺癌患者的病理类型及预后情况密切相关，但其在肺脏、乳腺、肾脏及肝脏等良性疾病中亦明显上升，并且吸烟也会导致血清CEA水平明显上升，故此CEA的灵敏度与特异度较低，在早期诊断肿瘤的价值较低[9]。

NSE作为糖酵解酶家族成员之一，其定位于神经元与神经内分泌组织中。此外，含有NSE的神经内分泌细胞与神经元破裂后，导致其扩散到血液中，造成其水平明显上升，包括神经母细胞瘤、小细胞支气管肺癌及肠类癌等。其中，SCLC作为神经内分泌肿瘤之一，其恶性程度较高，同时具有神经内分泌细胞的表现，含有广泛的NSE，所以NSE是SCLC高灵敏度与高特异度的肿瘤标记物[10]。若NSE水平高于100 ng/mL，可与患者肺肿瘤表现进行结合，通常诊断为SCLC的概率较高。研究报道指出，NSE在SCLC患者中的阳性率明显高于腺癌与鳞癌患者，且其在周围型肺癌患者中的阳性率约为34%，同时NSE水平在SCLC患者化疗后显著减轻，将NSE、CEA与HE4进行联合检测对SCLC患者化疗后预后情况的评估价值明显升高[11]。其次，NSE可从红细胞中释放而出，且溶血会引起其水平上升，同时血小板亦可释放大量的NSE，并且血浆标本在离心不理想的情况下亦可引起NSE水平偏高[12-13]。这亦反映出对NSE进行单独检测在肺癌中的诊断作用较差。

本次研究发现，肺癌组患者血清HE4、CEA及NSE水平均明显较对照组高，差异均有统计学意义，与既往研究报道一致[14]。这结果表明，HE4、CEA及NSE在单独检测肺癌患者中均有着一定的诊断价值。其次，本研究发现，HE4在不同肺癌病理分型中的水平均较高，且均无明显差异，与既往研究报道吻合[15]。这结果提示，HE4在单独检测不同肺癌病理分型中的应用价值较低。此外，本研究发现，CEA在腺癌患者中的水平最高，明显高于SCLC与鳞癌的患者，而CEA在SCLC与鳞癌患者中的水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，结果提示CEA对肺癌患者的诊断价值较高，尤其是腺癌患者。本研究同时发现，NSE在SCLC患者中的水平最高，明显高于腺癌与鳞癌患者，而其在腺癌与鳞癌患者中的水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。这结果提示，NSE在SCLC患者中的诊断价值较高，故可作为SCLC的重要肿瘤标记物。此外，本研究亦发现，相对于单独检测，HE4、CEA及NSE联合检测后的灵敏度明显升高，而联合检测后的特异度并无明显变化。这结果表明，HE4、CEA及NSE联合检测对肺癌的筛查与诊断价值高于单独检测。

综上所述，血清HE4、CEA、NSE均能作为肺癌标记物，在临床中具有一定的诊断价值。其中，CEA在肺腺癌患者中的诊断价值较高，HE4在不同肺癌病理分型中并无明显差异，而NSE在SCLC中的诊断价值较高。并且，HE4、CEA及NSE联合检测对肺癌的筛查与诊断价值高于单项检测。此外，本研究尚有不足之处，尚未谈及HE4、CEA、NSE对肺癌不同病理分型患者中的灵敏度与特异度是否存在不同等问题，今后仍需进一步探讨。

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