黏着斑激酶与口腔鳞状细胞癌关系的研究进展

刘萍 聂敏海

口腔肿瘤是临床上常见的恶性肿瘤之一，95%以上来源于口腔黏膜的鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）［1］。据2012年全球肿瘤流行病统计数据（GLOBOCAN2012）显示，每年有约30万患者被诊断为唇、口腔癌［2］。目前，尽管口腔鳞状细胞癌在外科手术、放疗、化疗等方面取得了一些新进展，但5年生存率仅为50%～60%［3-4］。黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）是一种位于细胞内的非受体型酪氨酸激酶，为整合素信号通路中的关键分子，介导肿瘤细胞的多个信号通路，可将细胞外的信号经整合素及生长因子受体等传导至细胞内［5］。FAK与细胞黏附密切相关，参与肿瘤细胞迁移、侵袭及转移。目前国内外对FAK的研究越来越多，FAK也已成为研究与开发新型抗肿瘤药物的重要靶标。本文就FAK与口腔鳞状细胞癌关系的研究进展作一综述。

1 FAK的结构及作用

上世纪90年代早期研究发现FAK是一些病毒的致癌基因，其中包括HPV18及v-Src家族成员等［6］。FAK的相对分子量为125 kD，由1 052个氨基酸组成，其结构可分为4个部分：N端的FERM（4.1-ezrin-radixinmoesin）区域、中间的激酶催化区域、C端的富含脯氨酸（PR1、PR2）区域以及黏着斑目标（focal-adhesion targeting，FAT）区域，其中C端区域可决定黏着斑的复杂性，且在不同细胞间起关联性作用；而N端的FERM区域可影响整联蛋白及生长因子受体，是激酶的催化剂，在Src磷酸化时对FAK激活起保护作用［7-8］。

肿瘤细胞侵袭需要黏着斑和细胞骨架力学上的变化、基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）的表达量或活性改变以及上皮细胞-间质转化（epithelialmesenchymal transition，EMT）。FAK可通过多种信号通路参与黏着斑的形成［9］，还可通过多个作用位点及相关区域的激活促进细胞转移，其中包括Y925及Y397位点等。FAK的Y925位点可促进Grb2基因编码，从而激活Ras-MAPK信号通路，同时通过肿瘤细胞的Src通路影响细胞表面ME1-MMP分子表达，从而介导内皮血管收缩肽A2磷酸化，最终增强细胞的侵袭能力［10］。FAK在Y397位点可发生磷酸化，此位点可对细胞间的黏附信息发生反应，同时负责细胞的多项基本功能，对FAK的生物活性功能等有重要影响。FAK还可通过抑制细胞凋亡以及JNK下游区域的p30cas激活促进细胞增殖［11］。整联蛋白是一类细胞黏附分子，可将细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）的信号向细胞内传递。近期研究表明，FAK很大程度依靠整联蛋白的吞噬作用以及促细胞生长、抗凋亡作用促进肿瘤细胞转移［12］。肿瘤组织中血运丰富，新生血管较多，而这些新生血管渗出液可使内皮细胞黏附关联性减弱。研究表明，用小分子或单克隆抗体（monoclonal antibodies，mAbs）阻碍整联蛋白表达，肿瘤的血管生成明显减少［13］。由此可见，FAK可通过不同位点的激活，调节其他相关信号因子表达，促进肿瘤细胞血管生成、生长以及细胞迁移、增殖、侵袭等过程。

2 FAK在口腔鳞状细胞癌中的表达及相关性

FAK在不同起源的肿瘤细胞中随肿瘤分化程度及转移状态的不同，其核酸及蛋白的表达也不同，但目前大多认为在恶性程度高的肿瘤或发生转移的肿瘤组织中，FAK表达显著升高。口腔鳞状细胞癌是口腔黏膜的上皮癌，所处环境复杂，易受外界刺激，FAK在口腔鳞状细胞癌中的研究也越来越多。近期研究表明，在头颈部鳞状细胞癌中，中断FAK信号传导过程，可导致细胞之间的黏附、细胞侵袭及运动能力减弱，由此认为FAK在细胞的侵袭过程中扮演着重要角色［14］。

De Vicente等［15］研究表明，口腔上皮非典型异常增生组织转变为口腔鳞状细胞癌后，FAK表达量也增加，转移后表达量较转移前高，由此得出FAK可作为诊断口腔上皮癌前病变的肿瘤标志物。Min等［16］研究发现，FAK在口腔肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）中的表达较正常人牙龈成纤维细胞（HGFs）高，并可促进口腔鳞状细胞癌细胞SCC-25迁移及侵袭。当siRNA沉默FAK基因、减少FAK表达时，则抑制SCC-25细胞迁移及侵袭。Rosado等［17］研究表明FAK在口腔鳞状细胞癌中高表达与其调节并抑制p53表达密切相关。Chuang等［18］证实Cyr61可通过FAK、MEK、ERK等信号通路促进MMP-3表达，并通过提高FAK、MEK磷酸化促进口腔鳞状细胞癌迁移。Han等［19］研究表明，提高内皮细胞FAK表达可促进口腔内皮肿瘤（oral intraepithelialneoplasia，OIN）转化为口腔鳞状细胞癌，同时可加快细胞生长及增殖。Nanda等［20］研究亦发现，MMP-9通过激活并磷酸化FAK的Try397位点，可促进口腔鳞状细胞癌侵袭。Hsin等［21］发现MMP-11可通过FAK/Src路径激活OSCC并促进其迁移，尤其是淋巴结转移。Chang等［22］通过对临床病理标本进行研究发现，FAK可分泌雌激素受体α（ERA），加速细胞生长，而雌激素α受FAK/AKT信号通路调节，对其有促进作用，由此得出雌激素α及FAK可作为口腔鳞状细胞癌的治疗靶点。

由此可见，FAK与口腔鳞状细胞癌的恶性程度及转移程度呈正相关，同时可与其他细胞分泌的多种物质（MMPs）互相影响口腔鳞状细胞癌生长、迁移和侵袭等过程。

3 FAK在口腔鳞状细胞癌治疗中的作用

目前有较多关于FAK抑制剂的研究，早期一些可口服的非特异性ATP竞争结合性FAK抑制剂，主要作用于非特异性受体结合部位。近期研究主要有关影响激酶磷酸化的变构体，不像以往作用于A T P［23］。研究表明大多激酶抑制剂作用靶点为“DFG out”，这是位于Asp-P he-Gly（DGF）复合体附近的可激活蛋白激酶作用环（A-l oop）的位点，也称为“DFG out”位点［24］。现已有较多F A K抑制剂在临床上使用，基础研究及临床试验等均取得较好的效果。

3.1 临床前期研究阶段的F A K抑制剂

在临床前期研究中，有多种F A K抑制剂，如SC-203950/Y15、CFA K-C4、DNX500、Y11、PF-431396、NVPTA E226等［25］，其中NVP-TAE226是一种A T P竞争结合性小分子酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点为F A K。研究表明，在体外细胞实验及体内动物模型诱癌实验中，NVP-TAE226可有效阻断F A K信号通路，抑制肿瘤生长及侵袭，延长大鼠寿命［26-27］。

3.2 临床研究阶段的F A K抑制剂

P F-00562271（P fizer）是一种A T P非依赖型小分子抑制剂，通过抑制血管增生，可有效治疗头颈部肿瘤、前列腺肿瘤及胰腺肿瘤［28］。V3-4718是一种针对肿瘤干细胞的抑制剂，目前仍处于临床试验阶段。2013年C E P-37440已开始用于治疗肿瘤晚期或伴有转移的肿瘤。其他药物治疗无效时，G S K-2256098可替代治疗，其不良反应较少，疗效较好［25］。芬维A胺通过抑制F A K表达，可减少O IN向口腔鳞状细胞癌转化，同时可促进口腔鳞状细胞癌细胞凋亡［29］。目前，还有类似的F A K抑制剂正在投入临床使用，提供了更多的选择。

4 小结

目前，F A K在口腔鳞状细胞癌中的研究主要集中于信号通路、肿瘤相关表面标志物、药物治疗等领域，基因领域及围绕F A K的各种信号通路是否具有某种关联互相影响，以及互相影响的机制尚不清楚。但随着对F A K研究的深入，其在口腔鳞状细胞癌中的作用机制也会逐渐明了，将为肿瘤预防和治疗带来新思路。

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