尼可地尔对冠状动脉慢血流病人血浆内皮素-1和一氧化氮的影响

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冠状动脉慢血流(coronary slow flow，CSF)现象是指除外冠脉狭窄的冠脉远端血流灌注延迟现象。一般认为CSF与微血管功能失调及血管内皮代谢异常有关，目前改善冠状动脉慢血流药物有限。本研究旨在探讨尼可地尔治疗对 CSF病人胸痛症状的改善及其对血浆内皮素-1(ET-1)与一氧化氮(NO)的影响，并分析冠状动脉慢血流的临床易患因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年11月—2015年11月于河北燕达医院心内科，并因反复心前区不适疑为冠心病病人，行冠状动脉造影检查排除冠脉扩张、血栓、夹层、动脉瘤、心肌梗死、心肌病、瓣膜病、贫血等影响的冠状动脉慢血流者90例，随机分为常规治疗组和尼可地尔组。常规治疗组45例，男23例，女22例，年龄62岁±7岁；尼可地尔组45例，男22例，女23例，年龄60岁±8岁。所有入选者均征得本人同意并签署知情同意书。

1.2 诊断标准 桡动脉路径，Judkins 法多体位造影(30帧/s)，校正的TIMI 帧数(TFC)计数来诊断冠状动脉慢血流现象。血流速度帧数计算：第1帧以造影剂填充占满某支冠状动脉近端横径为起始，各支冠状动脉的远端出现造影剂帧数为终点。TFC大于冠状动脉正常血流速度[左冠脉前降支(LAD)36.2±2.6，左冠脉回旋支(LCX)22.1±4.1，右冠状动脉(RCA)20.1±3.0]的2个标准差诊断为冠状动脉慢血流。

1.3 治疗方法 所有入选病人造影前24 h均停用硝酸酯类药物。常规治疗组给予曲美他嗪、他汀类、通心络等常规治疗。尼可地尔组在常规治疗基础上加用尼可地尔(商品名喜格迈，默克雪兰诺制药公司生产)，每次5 mg，3次/日，连续3个月。

1.4 血液标本检测 入选病人分别于治疗前1 d及治疗后1个月行肘正中静脉取血，取离心血清、血浆，置于-70 ℃冻存待测。NO采用硝酸还原酶法检测；ET-1采用放免法测定，试剂盒为北京博奥森生物技术研究所提供。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较 两组在年龄、性别、糖尿病、高血压病、血脂水平、肾功能等方面差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组胸痛症状改善情况比较 胸痛症状改善以病人的主观描述为标准，尼可地尔组82%胸痛症状明显改善，常规治疗组59%病人胸痛症状改善，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 两组治疗前后ET-1及NO水平比较 尼可地尔组治疗后ET-1水平显著降低，血清NO水平显著增高(P<0.05)；尼可地尔组治疗后ET-1、NO水平与常规治疗组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

组别n NO(mmol/L) 治疗前治疗后 ET⁃1(pg/mL) 治疗前治疗后尼可地尔组4532．82±7．39 48．60±6．481)2)41．15±7．86 30．66±7．571)2)常规治疗组4533．34±7．4336．41±6．6042．14±6．7839．92±10．07 与同组治疗前比较，1)P<0．05；与对照组治疗后比较，2)P<0．05。

2.4 Logistic回归分析冠状动脉慢血流的危险因素 以冠状动脉慢血流为应变量，性别、年龄、高血压病、不稳定型心绞痛，LDL-C、HDL-C、吸烟为自变量，Logistic回归分析筛选SCF的危险因素，P<0.01为有统计学意义，计算OR值，CSF与吸烟史水平有相关性(β=1.268，OR=4.592，P<0.05)。详见表3。

表3 临床因素Logistic回归分析

3 讨 论

1972年，Tambe等[1]首先报道，提出冠状动脉慢血流可能与冠状动脉微血管功能不全相关。Mangieri等[2]报道怀疑有冠心病的病人中CSF发生率为7%。Diver等[3]对发病时间在12 h内的不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死病人行冠状动脉造影检查，发现其中14%冠状动脉造影正常，同时这部分病人中三分之一存在慢血流现象。 在除外了性别、年龄、血压、心率、血管内径、灌注压力和冠脉扩张等因素影响后发现，慢血流现象可以影响心肌细胞水平的灌注及能量代谢，进而影响心肌细胞的正常功能，部分病人可出现心绞痛或急性冠脉综合征，甚至急性心肌梗死[4]。目前慢血流的机制仍不完全明确，冠状动脉慢血流可能与微血管病变、内皮功能障碍、血管舒缩因子的分泌失调、早期冠状动脉粥样硬化、炎性反应、血小板功能失调等多重因素有关[5]。

目前，由于直径小于200 μm 微小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需的酶，因此普遍认为硝酸酯类药物对冠状动脉慢血流治疗无效。同时由于微血管内缺乏L 型钙离子通道，传统钙离子拮抗剂在慢血流的治疗中可能无效[6]。T型钙离子通道阻滞剂的Miberfrachinl服药30 min内有75%的病人慢血流现象消失，血流改善只发生在引起慢血流的血管，而血流正常血管不受影响，证明该药物对治疗慢血流有效，但因其促心律失常的不良反应临床应用受限。其他药物治疗方面，Cakmak等[7]应用辛伐他汀治疗慢血流病人6个月后心肌血流灌注明显改善，提示抗炎可改善慢血流病人的血流。Beltrame等[8]认为慢血流者血小板容积增加，血小板功能失调黏附、凝聚增加使血流速度减慢从而影响冠脉血流。Sadamatsu等[9]对慢血流病人应用双嘧达莫治疗1个月后再次冠脉造影检查，发现大多数病人冠脉血流速度恢复正常；2/3 病人胸痛症状缓解；1/3 病人症状减轻，认为双嘧达莫对慢血流的治疗有效。

尼可地尔不同于以往的硝酸酯类药物，同时具有类硝酸酯作用和三磷酸腺苷(ATP)敏感性钾离子(KATP)通道开放作用，既可以通过类硝酸酯作用扩张冠状动脉、解除冠脉痉挛，又可以通过KATP通道开放、激活平滑肌的鸟苷酸环化酶等机制扩张血管直径在100 μm～200 μm的微小阻力血管，增加侧支循环和心内膜下血供[10-11]。Sani等[11]对54例进行的冠状动脉慢血流单中心随机双盲实验，发现尼可地尔可显著减低因慢血流引起的心绞痛发生频率。尼可地尔治疗可以明显改善冠心病病人的血管内皮功能，而具有类硝酸酯作用的硝酸异山梨酯却对血管内皮功能有损害作用，尼可地尔可能是通过激活ATP敏感钾通道来改善血管内皮功能。由此可知，尼可地尔可能通过多重机制对CSF起到治疗作用。

本研究结果显示：尼可地尔较常规治疗组可显著改善CSF病人胸痛症状，差异有统计学意义(P<0.05)。尼可地尔组在治疗1个月时一氧化氮水平较治疗前升高；内皮素-1水平较治疗前降低(P<0.05)。尼可地尔组治疗1个月时一氧化氮水平较常规治疗组升高；内皮素-1水平较常规治疗组降低(P<0.05)。Logistic回归分析显示CSF与吸烟史水平有相关性(β=1.268，OR=4.592，P<0.01)。推测尼可地尔可通过开放钾离子通道、增加内皮细胞钙离子内流，从而上调血管内皮对 NO合酶的表达，使内皮源性NO合成增加，升高血浆中NO浓度，减少ET-1浓度进而改善慢血流引起的胸痛症状和左室功能受损[12]。抑制内皮细胞凋亡，抑制炎症反应和抗氧化反应也可能是尼可地尔改善血管内皮功能的重要机制之一。吸烟可降低血浆胞外超氧化物歧化酶水平，产生过多的超氧阴离子使一氧化氮(NO)失活，吸烟可能引起冠状动脉微血管功能异常及冠状动脉痉挛加重慢血流。但吸烟如何影响CSF同时是否影响改善CSF药物治疗作用应进一步研究。考虑本研究样本量较小，无应用药物后远期冠脉造影对慢血流的随访，故存在着一定程度不足和局限性。

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