三阴性乳腺癌新辅助治疗研究进展

何建林， 梅振宇， 盛勇， 殷照才

我国乳腺癌占恶性肿瘤7%～10%，发病率逐年上升[1]。乳腺癌分子分型中三阴性乳腺癌(TNBC)分化差，侵袭性高，复发率高，占乳腺癌的15.0%～23.8%[2-3]。由于TNBC分子分型异质性决定其对靶向治疗及内分泌治疗不敏感，因而化疗在TNBC治疗中举足轻重。新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NCT)最早由Frei在1982年提出，指在恶性肿瘤实施手术前应用化疗[4-5]。优点在于可一定程度上缩小肿瘤，达到降期目的，甚至消灭微小转移灶，此外，还可检测化疗药物的敏感性，创造更多保乳或者手术治疗机会，甚至可获得病理完全缓解。2015年美国临床肿瘤学会(ASCO)[6]会议上提出9个关于三阴性乳腺癌报道，新辅助化疗是近年研究热点。主要因为TNBC患者对新辅助化疗更敏感，病理完全缓解率更高[7-8]。除了常用的蒽环类、紫杉类外，铂类药物及其他新型靶向治疗药物正在临床实验中。现对TNBC新辅助化疗药物的研究进行概述。

1 蒽环类、紫杉类药物

迄今为止，临床上尚无明确指南指示，TNBC对某特定化疗药敏感。因此，在TNBC新辅助化疗药物选择上主要以传统蒽环类、紫杉类为主[9]。蒽环类药物一方面通过抑制RNA合成发挥作用，另一方面可直接作用于细胞膜而产生细胞毒性。紫杉类药物通过干扰肿瘤细胞基因的稳定性抑制肿瘤细胞生长。研究数据表明，TNBC采用蒽环类、紫杉类药物的新辅助化疗方案与其他类型乳腺癌相比，具有更好的疗效。研究认为，蒽环类药物加紫杉类药物的无交叉耐药方案可提高病理完全缓解率[10-12]。一项纳入249例可手术乳腺癌患者的研究显示[13]，接受4周期蒽环类联合紫杉类药物化疗后，TNBC组病理完全缓解率为25.9%，明显高于其他组。

近年来纳米粒白蛋白结合型紫杉醇(nab-P)与剂量密集方案成为了研究热点。nab-P由于独特的运输机制可在肿瘤细胞内部产生较高药物浓度。李晓平等[14]研究了脂质体紫杉醇应用在TNBC新辅助治疗的疗效，该试验共纳入33例患者，紫杉醇脂质体组15例，紫杉醇组18例，病理完全缓解率分别为33.3%、27.7%，两组患者病理反应差异无统计学意义(P>0.05)。紫杉醇脂质体组发生神经毒性、皮疹反应及脱发的概率显著低于紫杉醇组(P<0.05)。紫杉醇脂质体与紫杉醇在TNBC新辅助化疗中疗效差异无统计学意义，但在脱发、神经毒性、皮疹反应的发生率低于传统紫杉醇。这种新型制剂较普通紫杉醇疗效高，化疗后毒副反应较轻，目前已逐渐在临床上应用。2015年圣安东尼会议上报道，针对TNBC使用白蛋白紫杉醇组的病理完全缓解率明显高于普通紫杉醇组，毒副反应轻，不良反应发生率差异无统计学意义[15]。剂量密集方案因为可缩短治疗时间，理论上可获得更大的抗肿瘤活性，一些试验已在局部晚期及不能手术患者中进行。目前已有研究(CALGB 9741)证实剂量密集方案使TNBC患者获益更多[16]。孟祥悦等[17]以120例经病理确诊为TNBC的患者为研究对象，分为剂量密集组、非剂量密集组，分析各组临床疗效和不良反应。结果显示在临床有效、病理完全缓解方面，剂量密集组均优于非剂量密集组。在白细胞下降、贫血、恶心呕吐、肝功能损伤、脱发、心功能损伤方面，剂量密集组发生率低于或接近非剂量密集组；在神经毒性、心肌损伤、关节痛方面，剂量密集组发生率高于非剂量密集组，但所有指标差异无统计学意义(P>0.05)。因而部分学者认为剂量密集方案在安全性、延长无病生存期和总生存期等方面优于非剂量密集方案，毒副反应略高于非剂量密集方案，但尚在耐受范围内。因此，同等条件下，剂量密集方案可作为新辅助化疗的优选方案。虽然剂量密集方案也许发挥更大的作用，但其毒副反应较重，有必要在分子标记基础上进行临床试验，以获得更有效的针对性治疗。

2 铂类药物及PARP抑制剂

虽然TNBC对以蒽环类和紫杉类为基础的新辅助化疗方案具有较好的反应，但长期用药仍会产生一定的耐药性。在研究和探索更有效的化疗药物过程中，目前发现含铂类化疗方案在TNBC新辅助化疗具有显著疗效。铂类药物能够干扰乳腺癌细胞的DNA复制，因为BRCA1基因与自身DNA修复通路相关联，而TNBC中BRCA1基因突变率普遍较高。自2006年Garber在圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上首次发表使用单药顺铂治疗TNBC可达到22.0%病理完全缓解以来，铂类药物受到广泛学者的关注。Petrelli等[18]研究分析指出，铂类药物化疗组TNBC患者术后病理完全缓解率增加了2倍。但以铂类为基础的化疗方案是否适合未经BRCA基因检测的TNBC患者目前尚无统一意见。2015年有一项对比GP方案(顺铂吉西他滨)与GT方案(紫杉醇吉西他滨)一线治疗转移性TNBC的随机、对照、Ⅲ期临床试验研究报道。该试验共纳入240例复发初治TNBC患者，大部分使用过蒽环类药物(>80例)和(或)紫杉类药物(>60例)，结果显示GP组PFS优于GT组，提示在TNBC患者治疗中，尤其是对紫杉类和蒽环类产生耐药的患者，GP可作为一线方案。

PARP抑制剂是一种核苷酸切除修复酶，对断裂的单链DNA有检测及修复功能。因此，在一些DNA修复功能下降的细胞中PARP抑制剂是一种潜在的靶向治疗药物。有研究表明BRCA1基因突变的乳腺癌单用PARP抑制剂有效[19]。另外，BRCA1基因表达降低的乳腺癌动物模型中，PARP抑制剂奥拉帕尼和磷脂酰肌醇3激酶抑制剂(NVP-BKM120)联合用药，肿瘤生长速度是其单药应用的1/14[20]。在2017年中国临床肿瘤学会(CSCO)上有专家指出，对于年轻且有BRCA基因突变的TNBC患者，可选择多西他赛/紫杉醇联合顺铂(TP)方案。Calhoun等[21]发现，对顺铂敏感的TNBC患者，其病理结果显示肿瘤细胞内p53基因阳性表达率低，并且二者呈负相关。因此推测，TNBC患者体内p53基因状态可能是铂类药物治疗TNBC潜在预测乳腺癌预后相关因子，可能会成为指导其在NACT治疗中的分子标志。

3 血管内皮细胞生长因子(VEGF)抑制剂

贝伐单抗是一种抑制肿瘤新生血管形成的抗血管生成药物。有研究表明，贝伐单抗联合紫杉醇对TNBC患者进行化疗病理完全缓解率为74.0%，且患者对联合治疗表现出较好的耐受性[22]。目前有关贝伐单抗的临床研究尚不充分，需进一步加强其安全性和有效性研究。美国食品药品监督管理局撤销其在乳腺癌的应用也是因为此方面研究尚不充分。在使用贝伐单抗过程中可得出，对于TNBC临床治疗期最佳时机为肿瘤血管形成前，因此，不推荐所有TNBC患者使用此类药物[23]。近年来有学者已开始着手寻找能够预测贝伐单抗在乳腺癌治疗中敏感性的分子标志物。

4 抗微血管药物

伊沙匹隆是一种衍生自天然微管靶向药物埃博霉素，通过稳定微管及诱导细胞周期停滞，最终导致肿瘤细胞凋亡。伊沙匹隆分子结构和微管蛋白结合位点与紫杉类完全不同，不易被三磷酸腺苷结合转运蛋白(ABC transporter)转运出肿瘤细胞外，且治疗βⅢ微管蛋白过表达的紫杉类耐药性乳腺癌仍有效。在临床应用上，外周神经病变为其主要化疗毒副作用，发生率较低，持续时间短，大多能得到缓解或消退。

5 结语

TNBC具有较高的侵袭性且预后较差，尚无标准疗法，目前综合治疗仍以化疗为主。在TNBC新辅助化疗药物的选择上主要以传统蒽环类、紫杉类为主。新辅助治疗给药模式和方案不同使得TNBC患者临床获益有差异，剂量密集方案还在临床评估中。铂类药物及PARP抑制剂在BRCA基因突变的TNBC新辅助化疗中表现出较好疗效，但因其在化疗期间全身毒副反应较重，部分患者无法耐受。目前仍需更多研究来寻找有效的预后预测指标及在治疗中选择合适的给药模式和剂量。