DCF方案和FOLFOX4方案治疗晚期胃癌及外周血淋巴细胞表型的对比研究

赞梅， 韩军， 杨娟， 王新国， 宋晓燕， 孔玲娟， 祁玉娟， 本巴吉， 阚捷

由于饮食变化、工作生活压力、幽门螺杆菌(HP)感染等，胃癌发病率逐年上升并有年轻化趋势[1]。胃癌患者早期无明显临床症状，多数确诊时已处于中晚期，手术治疗效果差，淋巴结转移比例高，5年生存率较低。晚期胃癌(TNM分期T4、N3或M1期)不建议手术治疗，主要通过化疗姑息治疗、缓解疼痛等提高患者生活质量。目前多西他赛、顺铂、氟尿嘧啶(docetaxel、cisplatin、5-FU，DCF)方案与奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙(L-OHP、5-FU、LV，FOLFOX4)方案是晚期胃癌化疗的两种主要方案，其对晚期外周血淋巴细胞表型变化及生活质量影响的报道较少[2]。本研究观察DCF方案与FOLFOX4方案治疗晚期胃癌的疗效及外周血淋巴细胞表型变化，为晚期胃癌姑息治疗提供参考依据。

表1 DCF组和FOLFOX4组临床资料比较[例(%)]

组别男女年龄(岁)病理分型管状乳头状腺低分化腺癌印戒细胞癌黏液癌DCF组(n=44)28(63.64)16(36.36)54.67±4.3422(50.00)15(34.09)5(11.36)2(4.55)FOLFOX4组(n=40)26(65.00)14(35.00)56.12±4.7620(50.00)13(32.5)4(10.00)3(7.50) t/χ2值0.2310.5540.143 P值0.7550.4320.866

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2014年6月至2017年6月青海省人民医院收治的84例晚期胃癌患者病历资料进行回顾性分析，根据化疗方案不同分组，分别为DCF组44例，FOLFOX4组40例。DCF组男28例，女16例；年龄36～74(54.67±4.34)岁；病理分型：管状乳头状腺癌22例，低分化腺癌15例，印戒细胞癌5例，黏液癌2例。FOLFOX4组男26例，女14例；年龄39～76(56.12±4.76)岁；病理分型：管状乳头状腺癌20例，低分化腺癌13例，印戒细胞癌4例，黏液癌3例。纳入标准：①无化疗史或入组时距离最近1次化疗超过1个月；②经病理确诊，TNM分期Ⅳ期；③KPS≥60；④预计生存时间>3个月。排除标准：①肝功能、血常规检查异常；②合并免疫性疾病；③治疗期间死亡；④病历资料不全。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

1.2 方法

1.2.1 DCF组 采用DCF方案化疗，多西他赛75 mg/m2静脉滴注，第1天，1 h滴完；顺铂75 mg/m2第1天持续静脉滴注；氟尿嘧啶750 mg/m2持续静脉滴注，第1～5天。每3周重复1个疗程。

1.2.2 FOLFOX4组 采用FOLFOX4化疗方案，奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注，第1天，2 h滴完；氟尿嘧啶400 mg/m2第1～2天持续静脉滴注；亚叶酸钙200 mg/m2静脉滴注，第1～2天，2 h滴完。每2周重复1个疗程。两组患者均治疗2个疗程。

1.3 疗效判断标准

临床疗效参照WHO实体瘤疗效评价标准[3]。完全缓解(CR)：病灶最长径降幅≥30%；部分缓解(PR)：病灶最长径降幅10%～29%； 稳定(SD)：病灶最长径降幅0～9%；病情进展(PD)：肿瘤直径增加。临床有效为CR+PR病例。外周血淋巴细胞：治疗前后抽取外周静脉血，采用流式细胞仪检测血清CD3+、CD4+、CD8+水平并计算CD4+/CD8+。不良反应：参照WHO抗癌药物急性与亚急性毒性反应表现与分级标准分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级，Ⅰ～Ⅱ为轻度反应，Ⅲ～Ⅳ级为中重度反应。癌症Karnofsk生活质量(KPS)评分[4]：共计100分，分值高代表生活质量优。数字分级法(NRS)进行癌痛评分：共计10分，0、1～3、4～6、7～10分别为无痛，轻、中、重度疼痛。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效比较

DCF组治疗有效率为59.09%，高于FOLFOX4组(45.00%)，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 DCF组和FOLFOX4组临床疗效比较(例)

组别完全缓解部分缓解稳定病情进展治疗有效率DCF组(n=44)62010859.09%FOLFOX4组(n=40)414121045.00% Z/χ2值-0.3554.023 P值0.0420.048

表3 DCF组和FOLFOX4组治疗前后外周血淋巴细胞比较±s)

组别时间CD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)CD4+/CD8+DCF组(n=44)治疗前64.23±3.2324.55±4.3426.05±3.090.94±0.12治疗后64.56±3.4336.22±5.03*26.43±3.161.37±0.17*FOLFOX4组(n=40)治疗前64.30±3.7725.01±4.1026.21±3.120.94±0.13治疗后65.01±3.6731.02±4.87#26.66±3.421.16±0.16# t值/0.5814.8040.4355.814 P值/0.563<0.0010.611<0.001

#：表示治疗后组间比较，P<0.05；*：表示治疗前后组内比较，P<0.05。

表4 DCF组和FOLFOX4组不良反应比较(例)

组别不良反应分级消化道反应外周神经炎脱发白细胞减少血小板减少DCF组(n=44)Ⅰ～Ⅱ2319101716Ⅲ～Ⅳ43232FOLFOX4组(n=40)Ⅰ～Ⅱ222281918Ⅲ～Ⅳ85323 Z值-0.354-0.343-0.054-0.121-0.088 P值0.0320.0340.7650.1430.645

2.2 治疗前后外周血淋巴细胞比较

两组治疗后血清CD4+水平、CD4+/CD8+均显著升高，且DCF组高于FOLFOX4组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前后血清CD3+、CD8+组间、组内比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

2.3 不良反应比较

消化道反应、外周神经炎轻于FOLFOX4组，差异有统计学意义(P<0.05)；脱发、白细胞减少、血小板减少差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

2.4 治疗前后KPS评分与NRS评分比较

两组患者治疗前后KPS评分与NRS评分差异有统计学意义(P<0.05)；且治疗后，DCF组KPS评分、NRS评分均优于FOLFOX4组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

3 讨论

胃癌发病率较高，早期诊断率低，手术治疗效果差，5年生存率低[5]。DCF方案和FOLFOX4方案均是晚期胃癌主要化疗方案。DCF方案中顺铂是具有类似烷化剂作用的抗癌药物，其抗癌关键靶点为DNA，通过直接对DNA损伤作用诱导肿瘤细胞凋亡。铂类抗癌药物临床应用已超过40年，而顺铂作为第一代铂类抗癌药物对卵巢癌、胃癌、前列腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤均有一定临床疗效[6]。多西他赛属于紫杉类化合物抗肿瘤药，作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成稳定的非功能性微管束，破坏肿瘤细胞的有丝分裂，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并且滞留时间长[7]。氟尿嘧啶一度被认为是胃癌治疗最高效的药物之一，但单药有效率低于20%[8]，通过对胸腺嘧啶核苷酸合成酶的抑制，阻碍癌细胞DNA合成，作用于DNA复制S期。

表5 DCF组和FOLFOX4组治疗前后生活质量(KPS)评分与数字分级法(NRS)癌痛评分比较±s)

治疗KPS评分NRS评分DCF组(n=44)治疗前65.46±4.336.02±1.05治疗后82.34±5.32*#2.32±0.45*#FOLFOX4组(n=40)治疗前64.98±4.015.97±1.12治疗后76.44±4.55*2.76±0.51* t值5.4354.201 P值<0.001<0.001

*：表示治疗前后组内比较，P<0.05；#：表示治疗后组间比较，P<0.05。

FOLFOX4方案中奥沙利铂是第三代铂类抗癌药物，作用靶部位为DNA，抗癌机制大致相同。习羽等[9]研究证实，奥沙利铂与氟尿嘧啶联合使用具有协同作用，亚叶酸钙主要增加氟尿嘧啶抗肿瘤作用。骆梅青等[4]报道，两种方案均能获得相似的临床疗效，患者3年、5年生存率差异无统计学意义(P>0.05)。本研究结果显示，两组完全缓解例数较低，但DCF组总有效率高于FOLFOX4组，与封革等[10]研究结果一致。

对于晚期癌症患者而言，延长寿命，减轻痛苦，提高生活质量是基本治疗原则[11]。本研究结果显示，治疗前后两组患者的KPS评分与NRS评分差异有统计学意义，且治疗后DCF组改善情况优于FOLFOX4组，差异有统计学意义(P<0.05)，表明DCF方案在改善晚期胃癌疼痛方面更具优势。同时从化疗不良反应来看FOLFOX4组消化道反应、外周神经炎更严重，可能与奥沙利铂更强的血液及神经毒性有关[12-15]。外周淋巴细胞变化中，我们观察到两组血清CD4+水平均得到一定提高，提示机体抗肿瘤免疫功能提高。通常情况下，化疗药物进入机体后会出现不同程度的免疫抑制，而本研究结果显示，治疗后两组细胞免疫功能得到一定的提高，且DCF组提高情况更优，可能与经两个疗程化疗后肿瘤细胞杀灭正常免疫细胞抑制作用有所减轻有关[16]。

综上所述，晚期胃癌采用DCF方案治疗，短期疗效较FOLFOX4方案更优，能提高患者机体免疫功能，化疗不良反应较轻，缓解癌痛，提高生活质量。