颅内静脉窦血栓形成的抗血栓治疗方案研究进展

任红瑞 郭栋 闫磊 水少锋

颅内静脉窦血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）以脑静脉回流受阻为特征，是一种较少见的脑卒中，其危险因素及临床症状多样，易被漏诊或误诊[1]。部分患者如延误治疗，颅内压持续性升高，甚至可能发生脑疝，在数小时内死亡[1]。随着临床诊疗技术的不断进展，该病的病死率由30%～50%下降至4.3%～15%[2-4]。CVST的治疗方案包括急性期治疗与长期治疗。急性期治疗的目的包括防止血栓进展、尽可能恢复阻塞静脉窦再通，预防CVST急性期的相关并发症。长期治疗的目的为防止血栓复发，包括改善血栓前状态的治疗等。对于已确诊为CVST的患者，治疗方案除了抗血栓治疗外，还需明确患者的病因，控制颅内压升高、控制癫痫发作、治疗及缓解头痛症状[2]。积极寻找并明确CVST患者的病因，对治疗该病及后续长期预防复发非常重要[5]。抗血栓治疗方案包括抗凝治疗、血管内介入的溶栓治疗和机械取栓治疗（EMT）[2，6]。

一、抗凝治疗

自1941年Lyon首次应用肝素抗凝改善血液高凝状态以来，抗凝治疗是目前比较安全的治疗CVST的方法，可降低患者全身高凝状态，改善潜在的血栓前状态、促进侧支循环形成，减少血栓的扩散发展，预防深静脉及肺栓塞的形成，同时可预防颅内静脉窦血栓再次形成[7-10]。上世纪末Einhäupl等[11]和de Bruijn等[12]应用肝素与安慰剂进行随机对照研究表明肝素治疗CVST安全、有效。有前瞻性研究表明抗凝治疗可用于CVST合并脑出血患者，在患者临床预后中不会加重原有出血情况[13]。

有指南称普通肝素及低分子肝素是治疗CVST的一线药物[9，14]，但抗凝治疗CVST效果的相关数据多来自小样本或回顾性研究[12，15]，抗凝治疗CVST的安全性、有效性、抗凝持续时间以及低分子肝素与普通肝素治疗的优势尚不明确[10，16]。Coutinho 等[17]对低分子肝素和普通肝素治疗CVST的效果观察6个月，结果发现低分子肝素的治疗效果较好，出血并发症发生率低；普通肝素治疗组比低分子肝素组更易出现意识低落，两组发生率分别为17%与11%；低分子肝素组癫痫发生率较高，两组发生率分别为10%与6%；两组患者的总体并发症发生率差别无统计学意义，两种抗凝治疗方案患者出现死亡的风险类似。Misra等[15]开展的一项随机对照研究结果显示，中低分子肝素比普通肝素更能有效降低院内死亡率，但未提高患者治疗效果。应用低分子肝素或普通肝素抗凝是治疗急性CVST的首选治疗方案[18]。对于近期接受较大手术治疗或存在其他抗凝禁忌证的患者，应个体化考虑抗凝的利弊。尽管抗凝治疗CVST有效，可防止新的血栓形成，但对于已形成的血栓治疗效果不佳[19]，仍有部分患者接受抗凝治疗后预后较差。在一项关于脑静脉及颅内静脉窦血栓形成的前瞻性研究（ISCVT）中，经抗凝治疗后约15.1%患者出现死亡或预后较差[20]。另一项关于抗凝治疗的Meta分析结果表明9%的患者接受抗凝治疗后出血风险升高[21]。

脑静脉血栓的持续进展可能会引起脑缺血性卒中或脑出血性卒中、脑肿胀，严重者可能引起脑疝甚至死亡。在几项研究中表明合并脑血管病是患者预后较差或死亡的重要危险因素，出现急性局限性神经功能缺损的可能性明显升高[20，22]。Nyberg等[23]对患者随访90 d发现脑梗死是CVST预后致残的一项重要危险因素。

二、血管内介入治疗

部分CVST患者抗凝治疗效果差，促进了血管内介入治疗的发展。经血管内介入治疗患者预后较好、病死率低（8%～14%）[24-27]。但血管内介入治疗方案的适应证、最佳治疗时间时机、最佳治疗方案目前尚无统一标准[28]。美国心脏协会指南中称经抗凝治疗24 h后如患者临床症状进一步加重可行血管内介入治疗[18]。一些研究认为对于存在临床预后较差高危因素的患者，早于指南中建议的时间或常规早期应用血管内介入治疗患者可能获益[23，29-30]。

1.溶栓治疗：溶栓治疗方案包括系统性溶栓和局部溶栓，可联合或不联合机械取栓治疗。溶栓治疗可降低患者死亡率，提高静脉窦再通率，提高CVST的临床治疗效果[31-33]。但溶栓治疗多用于经抗凝治疗后临床症状进一步加重及存在预后不良高危因素的患者[34-35]。目前缺乏随机对照研究比较溶栓治疗与抗凝治疗作为CVST一线治疗方案的治疗效果[36-37]。

Canhão等[38]在一项Meta分析中评估溶栓治疗CVST的安全性和有效性，发现17%患者的出现脑出血，9例死亡。Guo等[39]开展一项回顾性研究对溶栓治疗CVST患者进行6个月随访，结果表明95%的患者预后较好。Viegas等[37]对26例CVST患者行系统性溶栓治疗，结果示大部分预后较好，有2例与脑出血相关的死亡病例，Viegas在研究中与Canhão等[38]应用局部溶栓治疗进行对比，发现局部溶栓治疗中患者临床症状更严重，术前出现昏迷患者比例高，静脉窦再通率高，治疗效果好，但差异无统计学意义。经动脉途径局部溶栓可溶解皮层静脉和深静脉血栓，但对于侧支循环较丰富者，溶栓药多经侧支循环回流，溶栓治疗效果不佳。经静脉途径静脉窦内接触溶栓可提高血栓局部药物浓度，使静脉窦主干再通。但是由于颅内静脉窦特殊的解剖结构、血栓形成过程、病变性质及血流动力学变化不同，静脉接触溶栓治疗的效果较差且血栓容易复发[40-41]。经静脉途径溶栓多为经动脉途径溶栓的前提[42]。Stam等[41]开展的一项回顾性研究表明经动脉途径溶栓治疗CVST有效，但合并出血性脑梗死及可能进展为脑疝的患者不能从溶栓治疗中获益。经血管内导管接触溶栓治疗患者预后较好，但合并脑出血患者应用受限[38，43]。改良溶栓治疗方案（Improved scheme group，IST）是CVST确诊后行机械取栓治疗联合持续静脉窦内接触溶栓治疗。Kumar等[44]研究认为IST可应用于经抗凝治疗失败的患者，治疗的有效率较高。目前对于溶栓治疗中药物剂量、给药途径及治疗的安全性尚缺乏有效证据。虽然有文献报道血管内溶栓治疗预后较好，但术后出现脑出血的高风险限制了其临床应用[16，38]。有报道血管内介入溶栓治疗包括窦内接触溶栓治疗后脑出血的发生率为 8%～30%[26，45-47]。

2.EMT治疗：

EMT是一种机械性干预、去除血栓的治疗方法。EMT治疗CVST有独特优势：①可以在不使用溶栓药物下快速恢复血流通畅，实现静脉窦再通[48-49]。对于合并脑实质出血、纤维蛋白溶解剂应用需最小剂量或存在溶栓禁忌证的患者，治疗可能更有效。②对于形成时间长、质地硬、已形成钙化的血栓，传统抗凝治疗、系统性溶栓治疗或血管内介入溶栓治疗效果差，EMT治疗可能有效[6]。③同时对于静脉窦壁较厚的静脉窦，如果窦内血栓直径较大，药物溶栓耗时较多，应用EMT治疗可减少对静脉窦壁的破坏[6，48]。在 Filippidis 等[2]的研究报道及 Dentali等[4]的Meta分析中，87%的患者经EMT治疗后可部分恢复，9%的患者遗留永久性神经功能缺损。有研究对CVST患者行EMT治疗16个月后的随访表明CVST的复发率为2%～4%[49]，研究表明EMT治疗重症CVST患者的预后情况较好[50-51]。

EMT治疗CVST的设备包括：Solitaire支架取栓装置、球囊扩张导管、AngioJet设备、Penumbra血栓抽吸装置、Merci装置等。近些年国内外报道Solitaire支架具有较好的可塑性及可控性[6，52]，可用于神经介入治疗，其整体开环、局部闭环的特殊设计在颅内静脉窦血栓内应用良好，可恢复静脉窦内血流通畅并清除窦内贴壁血栓[52]。球囊扩张可碎栓并一定程度上消除静脉窦狭窄，同时充盈的球囊清除窦内血栓，可防止复发，多与其他治疗方案联合应用[48，53]。Bishop 等[54]研究发现经球囊扩张后，CVST患者治疗效果与远期预后较好。AngioJet设备质地坚硬且体积较大，完全实现静脉窦再通较困难，并发症发生率较高，患者预后不理想[28]，据报道约55%的CVST患者可实现静脉窦完全再通。由于存在难以控制的潜在混杂因素，在使用过程中应谨慎操作[55]。Penumbra血栓抽吸装置比AngioJet设备体积小，可以在不完全退出导管情况下取出血栓。Choulakian等[56]报道4例患者应用内腔较小的Penumbra血栓抽吸装置，实现了静脉窦的完全再通，3例患者联合球囊扩张及溶栓治疗，预后较好。Merci装置因其螺旋部分在清除血栓时效果不佳，难以去除较大的血栓凝块，在临床中应用较少[28]。Li等[49]报道应用螺旋型导丝、Angioguard远端保护装置联合尿激酶连续溶栓治疗CVST。目前一些研究认为对于血栓负荷较严重或合并ICH等患者可行EMT治疗[57-58]。

EMT是一个机械性干预过程，存在与手术操作相关的危险性[46]。由于颅内静脉窦窦壁较薄，且存在无弹性的蛛网膜颗粒，有研究报道在机械治疗过程中有出现静脉窦窦壁穿孔的情况[59]。不同文献报道中EMT治疗CVST的临床预后差别较大，但病死率小于30%[41]。目前文献报道中大多数临床医生应用EMT 联合 IST 治疗 CVST[29，41，49，60]。有研究报道单独应用EMT治疗患者术后出血发生率为7%，EMT联合IST治疗出血发生率为11%，但差异无统计学意义[28]。

综上，近些年血管内介入技术的发展降低了CVST的致死率和致残率，但CVST治疗的最佳方法仍存在争议。未来仍需开展较多随机对照研究进一步探索血管内介入作为一线疗法治疗CVST的安全性及有效性。