黄挺教授辨证治疗舒尼替尼相关蛋白尿的经验

陈玲 黄挺

1.浙江中医药大学 杭州 310053 2.宁波市镇海区中医医院 3.浙江中医药大学附属广兴医院

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信号通路抑制剂通过抗血管新生的机制发挥抗肿瘤作用，在临床上广泛应用于多种实体瘤的治疗，如晚期肾细胞癌、胃肠道间质瘤等。蛋白尿是VEGF信号通路抑制剂常见的不良反应，多为无症状性[1]，肾活检通常无显著改变[2]，但少部分患者可能出现大量蛋白尿，并伴有不可逆性肾功能损伤。舒尼替尼作为常用的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成和抑制肿瘤细胞生长的多重作用，常用于胃肠间质瘤、不能手术的晚期肾细胞癌及不可切除的、转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤成年患者的治疗。西医治疗舒尼替尼相关蛋白尿疗效欠佳，患者症状容易反复，长期应用副作用明显且禁忌证较多。笔者检索万方数据库发现，中医药治疗舒尼替尼相关蛋白尿的研究尚未见于报道。黄挺教授是杭州市级名中医，杭州市中医院肿瘤科主任医师，擅长各种肿瘤的诊断及中西医结合治疗，对于药物相关蛋白尿的治疗具有独到见解，现将黄教授辨证治疗舒尼替尼相关蛋白尿经验的总结如下。

1 病因病机

《素问·金匮真言论》言：“夫精者，身之本也。”精宜封藏不宜走泄，因精微物质失于封藏，清浊相杂流于溺窍，随小溲排出体外，则形成蛋白尿。黄教授认为服用舒尼替尼而致的蛋白尿可归属为祖国医学的“尿浊”“精气下泄”“水肿”“虚劳”等范畴，相当西医学的“肾病”，其病机多与脾肾不足相关。《素问·评热病论篇》曰：“邪之所凑，其气必虚。”黄教授认为接受舒尼替尼治疗的大多是经放化疗后病情仍进展或不能耐受放化疗的晚期肿瘤患者，此类患者多正气亏虚、脾肾阳虚，在症候上表现为面色晄白、眩晕耳鸣、身疲倦怠、纳差乏力、腹胀满、腰膝酸软、遗精带下、夜尿频、便溏、舌淡、苔白、脉沉弱等。

2 辨证分析

《素问·六节藏象论》曰：“肾者，主蜇，封藏之本，精之处也。”《灵枢·口问篇》则云：“中气不足，溲便为之变。”从上述经文中可看出，蛋白尿的论治当以“健脾补肾、扶正摄精”为基本治疗原则。黄教授在治疗舒尼替尼相关蛋白尿常依据脏腑、八纲辨证，视病情轻重、缓急、先后等以指导疾病的诊疗。

黄教授根据脏腑辨证将蛋白尿分为3个证型：（1）脾气下陷，精关失固：“脾胃乃后天之本”，脾气主升，脾主统血，表明脾对气、血、津液、精微等有固摄作用。该证型多见面白无华、神疲乏力、头晕目眩、脘腹重坠、小便浑浊如米泔、便溏、舌淡、脉弱或缓，治以健脾化湿之法，选参苓白术散加减。（2）脾肾阳虚或脾肾不足：肾藏精，肾主水，肾主蛰守位。正如《素问·六节藏象论》曰：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也。”故肾气不足可见精关不固，蛋白精微失守而下泄尿中，出现蛋白尿。证候多见腰膝酸软、眩晕耳鸣、遗精带下、夜尿多、舌淡、苔白、脉沉弱，治宜健脾温肾法，方选温脾补肾方合补中益气汤加减。（3）水湿浸渍：湿为阴邪，易耗阳气；湿邪重浊黏滞，缠绵难愈；湿性趋下，易袭阴位。症候表现为下肢浮肿、身重乏力、胸闷、纳呆、舌淡胖、苔白腻、脉滑，可加茯苓、猪苓、泽泻、玉米须等健脾利湿。临床上3种证型可相互兼杂。

3 验案举例

3.1 验案一 患者陈某某，男，42岁，杭州德清人。2014年5月初初诊。主诉：反复上腹胀滞不适1年，加重1周。患者在当地医院检查CT提示胰体尾占位，病理提示胰腺神经内分泌瘤。予舒尼替尼靶向治疗1个月后患者出现血压升高。予厄贝沙坦片降压治疗，尿蛋白控制在（2+～3+），之后患者多次复查尿蛋白（1+～3+），肾功能正常，为求进一步诊治来杭州市中医院。刻下：患者面色晄白，头晕目眩，乏力，气短，怕冷，头发及眉毛花白，腰背酸软，大便偏稀，夜尿频、有泡沫，胃纳欠佳，夜寐一般，舌淡胖、苔薄白，脉沉细。复查尿常规提示尿蛋白（2+）。中医诊断为尿浊，证属脾肾阳虚，治以健脾温肾，拟方温脾补肾方合补中益气汤加减。方药如下：覆盆子15g，菟丝子15g，杜仲 15g，熟地黄 12g，山萸肉 9g，黄芪 30g，炒白术 12g，五味子 9g，泽泻 9g，陈皮 9g，升麻 9g，柴胡 9g，芡实9g，炙甘草6g。共14剂，日1剂，水煎服。患者服药14剂后复诊，面色渐红润，头晕、腰酸改善，夜尿减少为2次，尿蛋白（1+）。原方去柴胡，黄芪、覆盆子、菟丝子分别减量改为 20g、12g、12g，加山药 20g、益母草 15g。20d后复查尿蛋白（±），又连服月余，连查3次尿蛋白转为（-～±）。

按语：此案例属素体亏虚，加之靶向药物攻伐力较甚，损伤脾肾之气，导致阳气不足，精气下泄，故见乏力、纳差，怕冷，腰膝酸软等，小便可见泡沫，舌淡胖，苔薄白，脉沉细，证属脾肾阳虚。方中以黄芪、炒白术健脾益气，脾为后天之本，升清降浊，使清浊各行其道，尿中蛋白得以消除。肾为先天之本，受五脏六腑之精气而藏之，故以覆盆子、菟丝子、杜仲等补肾精之品，又加熟地黄、山萸肉等取阴中求阳之效，以达清除蛋白尿之效。少许升麻、柴胡升阳举陷，协助黄芪以升提下陷之中气。辅以五味子、芡实收敛固涩。患者肿瘤晚期，病情复杂，迁延未愈，久之脾肾俱虚，故应升清降浊及闭藏固摄，久之尿中蛋白自会消除。故黄教授采用健脾温肾、益气固涩之法来增强肾气、脾气，以达到固摄精微之目的。

3.2 验案二 患者朱某某，男，75岁，杭州人。2015年1月初诊。患者肾癌术后2年，既往有“高血压”病史，后出现肺多发转移，当地医院予舒尼替尼口服靶向治疗。期间出现尿蛋白（2+～3+），予厄贝沙坦片降压、降蛋白尿治疗，尿蛋白波动在（1+～2+），肾功能正常，现为求进一步诊治，遂来杭州市中医院就诊。刻下：腰脊酸痛，疲倦乏力，纳少，大便溏，夜尿多，舌质淡红，有齿痕，苔薄白，脉细。查尿蛋白（2+）。中医诊断为尿浊，证属脾肾不足，治以健脾固肾，以益脾固肾汤（自拟方）加减。方药如下：黄芪30g，山药30g，党参30g，土茯苓 30g，白术 12g，山萸肉 10g，菟丝子 15g，杜仲 10g，枸杞 15g，女贞子 10g，薏苡仁 30g，芡实10g，金樱子10g。14剂后复诊，患者乏力、腰酸、纳差及尿频均有改善，故黄芪、土茯苓分别减量为20g、15g，患者尿蛋白转为（1+），1个月后复查尿蛋白为（-～±）。

按语：患者年过古稀，天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极，又受刀剐之伤，气血津液大伤，引起脾肾不足，故精微下注，症见腰脊酸痛、疲倦乏力、纳少、大便溏、夜尿多、舌质淡红、有齿痕、苔薄白、脉细等。方中以黄芪为君健脾益气，现代药理研究其有降蛋白尿之效，以山药、党参、白术为臣固护脾胃之气，又配伍山萸肉、菟丝子、杜仲、枸杞、女贞子等滋补肝肾、填精益髓，佐以薏苡仁、土茯苓化湿泄浊，以消除体内炎症介质。肾失封藏，故以芡实、金樱子固精缩尿。全方共奏健脾固肾之效。黄教授认为本病病程冗长，脾肾不足为本，又间杂湿邪，病位在脾、肾，属虚证，在治疗上仍以扶助正气为主。

4 结语

舒尼替尼是治疗胃肠间质瘤、转移性肾细胞癌、胰腺神经内分泌瘤的重要靶向药物，能够显著改善肿瘤患者的预后，但其副作用也随之困扰着临床医生。西医认为舒尼替尼类药物产生蛋白尿的原因为以下几方面：（1）VEGF信号通路抑制剂抑制足细胞VEGF的表达，下调足细胞裂孔隔膜膜蛋白Nephrin表达，引起肾小球内皮细胞肥大、脱落，从而引起多种肾小球、肾小管病变，导致肾小球滤过膜通透性增高，肾小球滤液中的蛋白增多，超过了肾小管的重吸收能力，形成蛋白尿[1-3]。（2）药物导致的继发性高血压[4]，引起肾小球内压增加，从而造成肾损伤。（3）VEGF信号通路抑制剂可引起少数患者出现亚急性肾小球血栓性微血管病[5]，导致蛋白尿。目前西医临床缺乏标准治疗方案，多数学者推荐血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI) 或血管紧张素受体阻断剂（angiotensin receptor blocker，ARB），合并高血压时应予降压治疗[6]，但疗效欠佳，且患者停药后症状容易反复，长期应用副作用明显且禁忌证较多。黄教授在治疗舒尼替尼相关蛋白尿时，常根据脏腑辨证理论将蛋白尿分为3型，临床上以脾肾不足及脾肾阳虚多见。黄教授经过多年临床研究认为，在补肾益气的同时，还可适当加入活血化瘀类药物，如延胡索、益母草、红花等，对增加肾脏血流量、改善微循环、提高机体免疫力等有相关作用，从而在一定程度上减少尿蛋白。黄教授治疗舒尼替尼相关蛋白尿灵活多变，随症施治，临床疗效显著。

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