胃肠道微生态和胰腺疾病

郭晓钟 张永国

人体胃肠道微生态受到出生方式、喂养习惯、饮食、药物、应激、地域、年龄等多种因素的影响[1]。胃肠道微生态参与机体的物质代谢、炎症信号通路转导、调控适应性免疫、维持肠道的完整性、保护机体免受致病菌损伤[2-4]。微生态的失衡与人体胃肠道疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征、自身免疫性疾病及肿瘤等相关，尤其是在人体胃肠道等多种疾病中触发了重要的病理进程。而胃肠道微生态与胰腺疾病的研究也引起了学者们的关注。

一、胃肠道微生态和胰腺癌

目前，胰腺癌诊断十分困难，且进展快、预后差，中位生存期仅4～6个月，到2030年其发病率预计将增长1倍左右[5-7]。胰腺癌发病机制尚不清楚，炎症、肥胖、乙醇、吸烟、氧化应激等因素可导致免疫代谢紊乱和微环境改变，激活肿瘤信号通路，参与胰腺癌发病，目前尚无有效的诊治手段。因此，探寻新的解决方法迫在眉睫。

胃肠道微生态与炎症发生密切相关，而炎症在肿瘤的发病过程中扮演重要角色，胰腺癌也不例外。上世纪末和本世纪初研究者开展了一系列针对胰腺癌和炎症的流行病学研究，发现幽门螺杆菌感染和牙周病感染与胰腺癌发病之间存在相关性。研究显示[8]幽门螺杆菌感染是罹患胰腺癌的危险因素，荟萃分析[9]发现幽门螺杆菌感染与胰腺癌发病明显相关。Michaud等[10]通过对51 529例健康男性进行16年的随访，结果发现牙周病感染可以增加罹患胰腺癌的风险。后续他们[11]又纳入405例胰腺癌患者和416例健康对照者，检测了血清中牙龈卟啉单胞菌抗体滴度，结果发现高滴度者罹患胰腺癌的风险是低滴度者2倍以上，进一步证实牙周病感染可以增加罹患胰腺癌的风险。

随着16srRNA指纹技术、宏基因组测序等检测方法的更新应用，胃肠道微生态与胰腺癌的研究进入了高通量时代。通过微生物检测芯片结合定量PCR的方法研究口腔微生态变化与胰腺癌的相关性，结果发现长奈瑟球菌、缓症链球菌丰度在胰腺癌患者与健康对照者间存在显著差异，两者联合诊断胰腺癌的敏感性和特异性可高达96.4%和82.1%，提示口腔微生态可成为诊断胰腺癌的潜在标志物[12]。应用高通量测序技术的研究结果发现胰腺癌患者唾液中纤毛菌属和单胞菌属丰度明显增加，奈瑟菌属和杆菌属的丰度相对降低，认为唾液微生态有可能成为胰腺癌早期诊断的标志物[13]。Fan等[14]运用高通量测序技术分析361例胰腺癌患者和371例健康对照者的口腔细菌16s rRNA，发现携带牙龈卟啉菌和伴放线聚集杆菌可增加胰腺癌发病风险(OR值分别为1.6和2.2)，梭杆菌和纤毛菌丰度降低可降低胰腺癌发病风险。这些研究结果无一不提示胃肠道微生态尤其是口腔微生态与胰腺癌罹患风险密切相关，有可能成为诊断胰腺癌的潜在标志物。另外，口腔微生态标本易得，大量深入地探讨可能有助于此癌的早期诊断。

胃肠道微生态参与胰腺癌发病的可能机制目前尚未阐明。学者们认为，病原菌、年龄、环境、代谢、遗传等因素导致胃肠道微生态失衡，失衡可能经由模式识别受体、炎症复合体以及NF-κB、环氧化酶2、信号转导及转录激活因子3、树突状细胞、调节性T细胞等细胞分子引起肿瘤相关性炎症、感染、代谢失衡、免疫紊乱，最终导致肿瘤的发生[15-17]。这些机制是肿瘤普遍发生的过程，找到其与胰腺癌发病机制的特异关系将有益于揭示胰腺癌发生的本质，因此尚有许多的研究要做。

二、胃肠道微生态和急性胰腺炎

急性胰腺炎(AP)尤其是重症急性胰腺炎(SAP)常出现胃肠功能障碍和肠道菌群易位。应用硫磺胆酸钠建立急性坏死性胰腺炎大鼠模型，运用基于16s RNA的高通量测序技术检测粪便菌群的变化，发现螺旋体菌门和柔膜菌门明显减少，志贺菌属和考拉杆菌属明显增加[18]。Huang等[19]通过建立高血脂相关坏死性胰腺炎大鼠模型，结果同样发现螺旋体菌门和柔膜菌门明显减少，而放线菌门明显增加。应用实时定量PCR方法分析44例SAP、32例轻症AP(MAP)和32例健康对照者的肠道微生态改变，发现肠杆菌和肠球菌在AP患者丰度增加，而双歧杆菌属丰度降低[20]。动物实验和临床试验均证明胃肠道微生态失衡可活化机体免疫系统，造成大量炎症细胞因子释放，导致全身炎症反应综合征和多脏器功能不全[21]。相关机制研究显示脂多糖和鞭毛蛋白等致病因素通过结合Toll样受体、微生物相关分子或模式识别受体激活NF-κB、MAPK和caspases等信号通路，促进炎症细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6等释放，引发细胞凋亡，参与AP的发生发展[22]。

基于SAP常出现胃肠功能障碍、胃肠道微生态失衡和肠道菌群易位，科研工作者进行了一系列的研究探讨补充益生菌能否改善胰腺炎的病程和预后，但结果并不一致。Oláh等[23]发现益生菌治疗可以明显降低胰腺炎患者败血症发生率。而Besselink等[24]报道益生菌治疗不但没有降低感染相关并发症，反而增加了死亡风险。近期的荟萃分析[25]证实补充肠道益生菌的SAP患者在需要接受外科手术、住院时间以及病死率方面没有展现明显的优势。

目前胃肠道微生态与AP的关系在动物模型及人体的研究中报道偏少。虽有在人体中补充胃肠道微生态治疗AP的报道，但缺乏前瞻性的研究。

三、胃肠道微生态和慢性胰腺炎

慢性胰腺炎(CP)是指各种病因引起的胰腺组织和功能不可逆的慢性炎症性疾病。约36%的CP患者存在小肠细菌过度生长[26]。应用微生物检测芯片结合定量PCR检测发现毗邻链球菌和缓症链球菌表达在CP患者与健康对照者间存在显著差异。应用气液色谱法检测CP患者发现双歧杆菌属和乳杆菌属丰度降低，而肠杆菌属、变形杆菌属和摩根菌属丰度增加[27]。 Jandhyala等[28]检测30例CP患者和10例健康对照者肠道微生态的变化，结果发现CP患者厚壁菌门拟杆菌属丰度明显增加，而普拉梭菌和布氏瘤胃球菌的丰度降低。这些结果表明胃肠道微生态可能参与CP的发生发展。现有的胃肠道微生态与CP的研究数据较少，难以给出明确的回答，因此需要从两者的关系入手，揭示病因及发病机制，以便对CP患者的临床诊治提供指导。

总之，初步研究显示胃肠道微生态与胰腺癌及急、慢性胰腺炎的发生和发展存在相关性，但与其他疾病相比，目前研究胰腺疾病胃肠道微生态的数据十分有限，且相关机制不明确。胃肠道微生态能否作为对早期胰腺癌或CP诊断的潜在标志物或AP治疗靶点尚需进一步研究。