慢性胰腺炎疼痛机制及治疗的研究进展

慢性胰腺炎(CP)是临床常见的胰腺疾病，疼痛为其主要且突出的临床表现，是不少患者就诊的首发症状，也是患者反复住院治疗的最常见原因。目前关于CP疼痛的机制及治疗较多。本文就CP腹痛机制及治疗做一综述。

一、CP概述

CP是各种原因引起的以胰腺慢性炎症、纤维化为特征并伴有胰腺腺泡细胞、胰岛细胞及胰腺功能进行性、不可逆性破坏的一类疾病。临床主要表现为反复发作的腹痛、消瘦、脂肪泻、糖尿病。全球范围内CP患病率为2～200/10万，呈逐年递增的趋势，男性患病率约是女性的1.5～3倍，其中以印度的患病率最高，约为114～200/10万。中国的患病率约为13/10万。病因主要包括酒精性(35.11%)、胆石性(34.36%)、遗传性(7.22%)及特发性(12.90%)[1-2]。76.25%的患者存在腹痛，疼痛分为A、B两型，A型为短期发作的疼痛(<10 d)，有较长时间的无痛间歇；B型疼痛患者居多，为长期间歇性严重疼痛(超过1～2个月)，且与并发症相关。疼痛多见于餐后，位于上腹部，放射到后背，常伴恶心、呕吐，部分通过蹲坐位或向前倾斜位可减轻，疼痛的位置、特征、强度具有可变性，符合内脏痛的典型临床特征。

二、CP疼痛机制

1．胰管高压：胰管高压是最广泛被认同的病因。正常胰管压力为7～15 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，而CP患者胰管压力高达20～80 mmHg。胰胆管狭窄、结石、十二指肠狭窄、胆管堵塞等均可导致胰液引流不畅，胰管压力增加，结石促进炎症反应导致瘢痕和狭窄形成，进一步升高胰管压力引起疼痛发生[3]。胰腺或邻近器官肿瘤的压迫亦可引起胰管高压，压迫引起机械伤害性刺激并诱导胰腺缺血引起腹痛[4]。

2．胰腺间质高压：CP腹痛患者胰腺间质压力(27 mmHg)显著高于无痛性CP患者(22.5 mmHg)，当予疼痛患者疏通阻塞的主胰管、充分引流假性囊肿后，间质压力接近正常水平时腹痛也能很大程度上缓解[5]。在动物猫模型的研究发现，正常胰管经高压力灌注及部分阻塞胰腺颈部主胰管后灌注可观察到胰管压力增加，但胰管间质压力无变化。当持续的阻塞使胰腺出现CP组织学表现后，胰管的灌注使胰腺间质压力增高，且胰腺血供减少，血流量减少40%[6]。

3．氧化应激：CP患者氧自由基产生过多及清除失衡导致胰腺腺泡细胞损伤，各种酶原的释放引起炎症反应和组织损伤也是引起腹部疼痛不可忽视的机制之一[7]。

4．神经性疼痛：起源于胰腺的疼痛引发神经元改变的连锁反应，从外周到脊髓再到脊髓以上水平，最终导致大脑内重组。可归纳为：(1)胰腺神经损伤；(2)外周神经致敏；(3)中枢疼痛通路的神经可塑性变化。胰腺神经损伤导致其神经覆盖物(髓鞘)的损伤，使外周伤害感受器持续致敏，导致各种表面受体的表达增加，引起神经重塑，诱导脊髓感觉第二阶神经元的过度兴奋，内脏感觉皮层区出现中枢敏化/中枢神经可塑性，更加重了慢性疼痛的程度[4]。胰腺钙化、囊肿压迫胰腺周围神经及神经节亦可诱发疼痛，解除压迫后部分患者疼痛可显著缓解[8]。

三、CP疼痛治疗

1．一般治疗：少食多餐，减少动物脂肪的摄入，均衡膳食营养。戒烟酒，酒精摄入对疼痛复发、疾病的进展有积极影响，吸烟被认为是胰腺纤维化发展的独立致病因素，可引起胰管及胰腺间质高压、胰腺缺血[9]。锻炼身体，规律作息，保持乐观心态也是有积极效果的。

2．药物：多篇文献报道钙通道阻滞剂普瑞巴林能有效地控制CP腹痛，并发现普瑞巴林可联合其他镇痛药物或介入治疗来缓解CP腹痛[10-11]。Pujahari[12]发现抑酸药奥美拉唑可缓解CP疼痛。通过随访121例CP腹痛患者，用药2周后，试验组(60 mg 2次/d)中96.9%的患者疼痛有缓解，对照组(20 mg 2次/d)68.1%患者疼痛有缓解。非甾体类抗炎药物(NSAIDs)在CP腹痛治疗中运用较早，早期治疗有一定效果，但其胃肠道不良反应明显。当NSAIDs镇痛效果不满意时可选择弱阿片类药物。不推荐使用强阿片类镇痛药物，因为会引起慢性疼痛综合征及药物依赖，特别是酒精性CP患者更易引起药物依赖[13]。CP的病理生理过程中存在氧化应激反应，但抗氧化剂是否有助于缓解疼痛仍有争议。也有研究显示抗氧化剂治疗不能减轻腹痛，但可以减少患者发生腹痛的风险[7,14]。此外，临床上常用药物加巴喷丁、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、盐酸曲马多等的使用对疼痛的缓解有一定作用，而胰酶、奥曲肽、孟鲁司特和别嘌醇于治疗无明显疗效[15]。

3．内镜治疗：根据欧洲胃肠道内镜学会指南，建议内镜治疗作为CP疼痛的一线治疗方法，治疗后6～8周评估效果，如果结果不令人满意，应考虑手术[3,16]。Mikram和Amit[17]分析了16项纳入1 498例CP腹痛患者的研究发现，内镜治疗后短期内88%患者疼痛有缓解，较长时间(1.5～162个月)缓解比例为67%。内镜治疗主要是体外冲击波碎石(extracorporeal shock wave lithotripsy, ESWL)、ERCP以及EUS引导下腹腔神经节阻断术(celiac plexus block, CPB)。ESWL处理胰管结石有效，且创伤小。ERCP处理ESWL术后不能排出的小结石，以及通过括约肌切开、胰管支架置入缓解胰管高压。一项前瞻性研究纳入了214例患者，共进行了473次ESWL，其中207例患者ESWL术后行ERCP，90.8%(188/207)患者成功完成操作，平均随访时间为(18.5±3.3)个月，195例(91.1%)患者完成了随访，疼痛完全缓解和部分缓解的比例分别为71.3%和24.0%，9例(4.7%)患者疼痛无缓解。Li等[18]的研究纳入了59例CP合并假性囊肿的患者，行ESWL及ERCP术后随访中位时间21.9个月，55例患者中35例(63.6%)疼痛完全缓解，14例(25.5%)疼痛部分缓解。Sey等[19]的研究共有248例患者接受了EUS+CPB，部分患者多次行该治疗，结果发现76%的患者在第1次术后疼痛缓解，中位持续时间为10周，且第1次治疗有效的患者再次接受该治疗时大部分患者仍有效，疼痛缓解时间有可能延长。而第1次治疗无效的患者再次治疗仍无效。该治疗维持时间仅数周至数月，且可引起体位性低血压、截瘫、顽固性腹泻等严重并发症，在CP疼痛治疗中相对推广不多。

4．手术治疗：现有学者认为，手术治疗止痛效果优于内镜治疗。一项纳入了39例CP腹痛患者的随机试验，经过长达79个月的随访发现，手术治疗对疼痛的减轻效果比内镜治疗好，且内镜治疗组中47%的患者最终接受了手术治疗[20]。术式主要包括胰十二指肠切除术(pancreatoduodenectomy, PD)、保留十二指肠胰头切除术(duodenum preserving pancreatic head resection, DPPHR)、全胰切除术及胰岛自体移植(total pancreatectomy and islet autotransplantation, TPIAT)三大类。PD切除范围较广、创伤大、术后并发症发生率高。3项大规模临床试验的结果表明，行PD手术治疗后4～6年内，CP患者疼痛缓解率达到71%～89%[21]。Croome等[22]在一项长达15年的随访中发现PD术后患者疼痛评分从术前平均7.7分降低至1.7分(满分为10分)，生活质量明显提高。DPPHR分为Beger、Frey和Berne术，Beger术适用于胰头部肿块及结石伴胆总管下端压迫梗阻或十二指肠壶腹部梗阻的患者。Frey适用于胰管扩张(>5 mm)胰管结石及梗阻者。Bachmann等[23]通过纳入74例患者(Beger术38例，Frey术36例)经历16年随访，发现两种术式均能显著缓解腹痛，症状量表得分3～4分(满分为100分)，两者在疼痛缓解、生活质量的提高、术后内外分泌功能不足的发生率差异无统计学意义。Berne术结合了Beger术与Frey术，手术耗时短，恢复快，通过切除胰头直接行胰空肠吻合，适用于有多处胰管阻塞及狭窄患者，中位时间41个月随访，55%的患者疼痛缓解[24]。TPIAT术适用于经药物、内镜及常规手术治疗无效并排除手术禁忌的患者，其缓解腹痛效果显著高于其他治疗方式，但有10%～20%的患者疼痛持续或复发[25]。Sutherland等[26]研究发现，纳入研究的CP腹痛患者术前均服用止痛药， 85%的患者术后疼痛改善，随访2年后59%的患者停止了口服止痛药，但同时发现3%～6%的患者手术后腹痛较术前更甚。住院次数从术前每人每年5.0次降到0.35次。另一项研究随访了452例CP腹痛患者，TPIAT术后1年92.5%的患者疼痛较术前缓解，7.5%患者出现了与术前相似的持续性疼痛，只有30%的患者仍使用止痛药[27]。现研究表明CP腹痛患者早期手术(疼痛发生<3年)能更有效地缓解腹痛。一项回顾性研究通过随访同一中心5年间的患者，发现早期手术组(n=98)术后腹痛缓解程度与晚期手术组(n=199)的差异有统计学意义，而不管是早期或晚期手术，PD、DPPHR术式对疼痛的缓解差异无统计学意义[28]。Bordacahar等[29]也提出了早期手术治疗能更好地缓解疼痛，并提出手术在酒精性CP疼痛中的效果可能低于其他病因的CP疼痛，且酒精性CP患者治疗后再次饮酒易腹痛复发及加重。现有研究表明手术干预对患者有相当大的“安慰剂效应”，假手术在主观上可减轻腹痛程度，Mate分析发现假手术组患者在术后0～1个月观察期间疼痛改善最佳[30]。

5．神经调节疗法：神经可塑性变化在CP疼痛中发挥关键作用。Goroszeniuk和Khan[31]通过在1例CP女性T11/T12区植入两个永久八极导联连接到可植入脉冲发生器，成功缓解了患者的腹痛。经皮射频消融去神经法作用于CP腹痛患者内脏神经，可缓解疼痛，减少镇痛药使用。一项纳入了11例患者的研究中，患者接受18次干预治疗后达到45周的中位疼痛缓解时间[32]。脊髓刺激治疗各种疼痛综合征已使用了几十年，近年才用于慢性内脏疼痛患者治疗。Kapural等[33]在一项CP腹痛患者治疗的临床试验中使用脊髓电刺激，80%(24例)的受试者在试验期间达到50%的疼痛缓解，跟踪随访发现VAS疼痛评分在1年间从(8±2)分降至(4±2)分，其缺点在于侵入性治疗。

6．其他：现认为催眠治疗可作为CP疼痛的补充治疗，该治疗无不良反应。Juel等[34]的一项试验性研究纳入了4例CP腹痛患者，3例完成了试验，随访4周，试验过程中疼痛均有缓解，疼痛基线降低了20%～39%。

近年来，CP发病率呈上升趋势，CP腹痛更是严重影响患者及其家人的生活质量，由于疼痛反复就医还增加了医疗资源及财力的消耗。更深入了解CP腹痛机制，找到安全、有效的方法来缓解疼痛、改善胰腺的内外分泌功能、提高患者的生活质量至关重要。目前已了解的疼痛机制及治疗方法尚不能完全缓解患者的症状，具有一定局限性。新的理论还需被研究及发现，相信在不久的将来，治疗上能获得新突破，为患者带来福音。