甲泼尼龙用于抗癫痫药物治疗失败小儿癫痫的效果及影响因素

王明光,牛 玲,邓星强,姚 丹

(徐州市儿童医院神经内科,徐州 221000)

癫痫为慢性神经系统疾病,主要为部分神经元的同步异常放电引起。发作时,神经元首先被激活,引起同步快速放电并向周围正常脑区迅速扩散,呈现一系列电生理与神经化学变化,最终导致神经元能量耗竭。小儿癫痫控制困难,预后不佳,及时治疗可改善患儿神经发育[1]。大量研究显示[2-4],治疗小儿癫痫多采取药物联合方式,但效果并不理想。有专家称[5],甲泼尼龙用于抗癫痫药物(AEDs)治疗失败的癫痫患儿可取得良好效果。也有研究认为[6],甲泼尼龙治疗AEDs失败癫痫患儿的疗效受到较多因素的影响。本研究以90例癫痫患儿为例,探讨甲泼尼龙用于AEDs治疗失败小儿癫痫的效果及疗效影响因素,以期为AEDs治疗失败癫痫患儿的判断、预后临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①结合临床症状、体格检查、神经心理学测试及脑电图检查诊断为癫痫综合征,且经2种以上抗癫痫药物治疗后未能控制；②年龄为1～10岁；③生化、血气、胸片检查结果无异常。

1.2排除标准 ①感染期患者；②合并恶性或进行性疾病者；③治疗依从性差者；④因高热、睡眠剥夺、药物依赖戒断等诱因诱发癫痫发作者；⑤合并严重肝肾功能损害者；⑥存在药物过敏、白细胞降低等严重毒性和不良反应者。

1.3一般资料 选取我院小儿神经内科收治的90例癫痫患儿作为研究对象。其中男51例,女39例；年龄为1～10岁,平均4.32±0.87岁；病程4～78个月,平均34.65±8.87个月。病因：围生期脑损伤39例、中枢神经系统感染7例、脑发育异常2例,其余42例病因不明确。癫痫综合征分类：良性儿童癫痫伴中央颞区棘波18例，Lennox-Gastaut综合征16例，儿童良性枕叶癫痫16例，症状性局灶性癫痫12例，癫痫伴慢波睡眠期持续棘慢波11例，早发性肌阵挛脑病9例以及获得性癫痫性失语8例。既往用药情况：本次治疗前,患儿应用过AEDs 2种者14例,3种者15例,4种者17例,5种及以上者44例。本研究获得医院伦理委员会批准,患儿家属均签署知情同意书。

1.4方法 患者均继续口服原AEDs,并在此基础上使用甲泼尼龙：20 mg ·kg-1的甲泼尼龙溶于0.15～0.25 L葡萄糖注射液(50 g·L-1)中进行静脉滴注,速度为0.005～0.01 L·kg-1·h-1,每日1次。应用西咪替丁预防应激性溃疡,将0.4 g西咪替丁加入到100 mL生理盐水中静脉滴注,每日1次。口服钾剂与钙剂预防电解质紊乱。同时检测血压(每日2次)与血糖(空腹,每日1次)。5 d后甲泼尼龙剂量调整为2 mg ·kg-1,每日1次,口服。2周后结合病情再次减少剂量,并维持3个月。期间定期监测肝肾功能、血压和凝血功能。

1.5观察指标

1.5.1疗效标准 于治疗结束后1个月对患儿进行疗效评估,疗效判定标准：癫痫未发作,为临床控制；发作次数减少75%以上,为显效；发作次数减少50%～75%,为有效；未达以上标准或病情加重,为无效。治疗有效率=(临床控制+显效+有效)/n×100%。

1.5.2脑电图转归 结合患儿治疗前脑电图检测结果进行判断：经治疗后高峰失律以及尖波、棘波、棘慢波消失,为临床转归,高峰失律未消失或转变为尖波、棘波、棘慢波,或治疗前的尖波、棘波、棘慢波依然可见,则为无效。

1.5.3不良反应 记录患儿不良反应发生情况。

1.5.4甲泼尼龙的疗效影响因素 根据治疗效果将患儿分为有效组与无效组,比较2组患儿的临床特征,包括病程、月发作频率、早期智能障碍、热性惊厥史以及既往用药数量等。

1.6统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件处理数据,计数资料计算构成比n(%),采用χ2检验；应用多因素Logistic回归分析探讨疗效的影响因素。

2 结果

2.1甲泼尼龙治疗AEDs失败小儿癫痫的疗效 90例患儿中，9例为临床控制，25例为显效，24例为有效,总有效率为64.4%(58/90)。不同AEDs用药史患者的治疗结果见表1。

2.2甲泼尼龙治疗AEDs失败小儿癫痫的脑电图转归情况 42例脑电图表现为高峰失律的患儿中，2例高峰失律消失,20例未消失，20例转变为尖波、棘波、棘慢波,脑电图转归率为4.8%(2/42)；48例脑电图表现为尖波、棘波、棘慢波的患儿中，2例波形消失,其余46例依然可见,脑电图转归率为4.2%(2/48)。脑电图表现为高峰失律患儿及尖波、棘波、棘慢波患儿的脑电图转归率的差异无统计学意义(χ2=0.019,P=0.891>0.05)。见表2。

表1甲泼尼龙治疗AEDs失败小儿癫痫的疗效

Tab.1 Methylprednisolone treatment of AEDs failure in children with epilepsy

既往用药情况n临床控制显效有效无效总有效(%)2种14254311(78.6)3种15164411(73.3)4种17255512(70.6)5种及以上4449112024(54.5)合计90925243258(64.4)

表2甲泼尼龙治疗AEDs失败小儿癫痫的脑电图转归情况

Tab.2 Methylprednisolone treatment of AEDs failure in children with epilepsy EEG outcome

脑电图类型n变化情况例数转归例(%)高峰失律者42消失22(4.8)转变为尖波、棘波、棘慢波20仍可见高峰失律20尖波、棘波、棘慢波48消失22(4.2)仍可见尖波、棘波、棘慢波46

2.3不良反应发生情况 90例患儿中,15例住院治疗期间出现哭闹、烦躁不安,5例睡眠增多,3例血压轻度升高,冲击结束1周后以上不良反应均消失；2例异常兴奋,冲击治疗48 h内仅睡眠4 h,后自行缓解。3例出现向心性肥胖,激素减停后逐渐恢复。不良反应总发生率为31.1%(28/90),无患儿因不良反应而中断治疗或退出研究。

2.4不同预后患儿的特征比较 治疗有效组与无效组患儿在病程、早期智能障碍、热性惊厥史、脑影像学和癫痫持续状态史等方面无明显差异,但有效组中月发作频率≤4次/月与既往用药数量≤4种的患儿所占百分率分别为62.1%(36/58)和58.6%(34/58),均明显高于无效组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.5甲泼尼龙用于AEDs治疗失败小儿癫痫的疗效影响因素分析 多因素Logistic回归分析结果显示,既往用药数量≥4种与月发作频率≥4次为甲泼尼龙治疗AEDs失败小儿癫痫疗效不佳的危险因素。见表4。

表32组患儿临床特征的比较

Tab.3 Comparison of clinical features of the 2 groups of children

[n(%)]

表4甲泼尼龙用于AEDs治疗失败小儿癫痫的多因素Logistic回归分析

Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of methylprednisolone for pediatric epilepsy in AEDs treatment failure

因素OR95%CI P病程≥5年2.1450.646～7.1200.215既往用药数量≥4种3.2701.065～6.8740.040月发作频率≥4次3.9751.204～8.9680.031早期智能障碍2.5350.536～12.0330.247热性惊厥史1.1510.128～10.4810.903脑影像学异常2.3520.890～18.5740.073癫痫持续状态史1.2720.329～11.9280.732

3 讨论

本研究纳入90例AEDs治疗失败的癫痫患儿,均应用甲泼尼龙治疗,治疗总有效率达64.4%,脑电图转归率为4.8%,提示甲泼尼龙用于AEDs治疗失败的癫痫患儿可进一步提高治疗有效率,缓解患儿病情。甲泼尼龙治疗小儿癫痫的详细机制尚不明确,目前普遍认为[7-9]，甲泼尼龙可对促肾上腺皮质激素进行反馈性抑制,且可直接作用于中枢神经系统受体对脑脊液中有关物质水平进行调控。此外,也有研究认为[10-11],甲泼尼龙具有免疫调节与抑制、抗炎、促进脑成熟等作用。国外专家提出[12-13],甲泼尼龙可改变细胞内外电流的变化,减少脑内血流,从而减轻脑水肿、改善脑组织代谢,增加细胞内酶活性,最终控制病情。值得注意的是,目前国内不少学者[14]对甲泼尼龙所引起的不良反应存在顾虑,因而临床应用较为谨慎。本研究中,90例AEDs治疗失败癫痫患儿的不良反应以烦躁、睡眠增多、血压升高、兴奋、向心性肥胖等为主,不良反应总发生率虽高达31.1%(28/90),但无患儿因不良反应而中断治疗或退出研究,结果表明,患儿可耐受甲泼尼龙的不良反应,安全性有保证。

为进一步确保甲泼尼龙用于AEDs治疗失败癫痫患儿的疗效,本研究将治疗有效与无效患儿分为2组,并对其临床特征进行对比,结果显示,治疗有效组中月发作频率≤4次与既往用药数量≤4种的患儿所占百分率明显高于无效组,提示患儿的发作情况与既往用药情况对甲泼尼龙的疗效有一定影响。多因素Logistic回归分析结果也显示,既往用药数量≥4种与月发作频率≥4次为甲泼尼龙用于AEDs治疗失败小儿癫痫疗效不佳的危险因素,提示在甲泼尼龙的临床应用过程中,应尽量避开月发作频率较高与既往用药种类较多的治疗失败癫痫患儿。国外研究显示[15-16],除既往用药数量、月发作频率对甲泼尼龙的疗效有影响外,癫痫病程>10年、癫痫持续状态史、早期智能障碍等因素也可预示预后不佳,与本研究结果存在一定差异,推测与样本量较小有关。研究表明[17-19],较长的癫痫无发作时间可有效改善患儿生活质量。该研究对治疗失败癫痫患儿应用甲泼尼龙,随访结果显示,患儿的癫痫无发作中位时间为14.56±2.1个月,且28%的患儿随访1年时癫痫无发作,证实甲泼尼龙用于AEDs治疗失败癫痫患儿具有良好效果。本研究尚未进行长期随访,因而只能显示近期疗效,有待后续随访。

综上所述,甲泼尼龙用于AEDs治疗失败癫痫患儿可能有机会获得有效的控制,且患儿可耐受不良反应。但既往药物>4种治疗无效与月发作频率>4次者的疗效有一定影响,临床应用过程中需考虑疗效影响因素以提高有效率。

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