蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的防治研究进展

赵浩 潘文龙 徐如祥

蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是脑血管意外中常见的一种出血性脑卒中，其中动脉瘤性SAH占70%～80%[1]。 出血后的脑血管痉挛（cerebral vasospasm，CVS）是动脉瘤性SAH后的严重并发症，发生率70%以上，其中17%～40%的患者将并发神经功能障碍，严重影响患者的预后，是其高致残率和死亡率的主要原因[2,3]。CVS的病死率为12%～18%，主要的临床转归是迟发性神经功能缺损、迟发性脑缺血事件甚至死亡，严重威胁患者的生命安全[4,5]。积极预防和治疗CVS是SAH患者治疗和监测的重点之一，是临床比较棘手和亟待解决的难点问题。目前，CVS的发病机制尚不明确，对CVS的预防和治疗，临床研究多以药物治疗为主，且取得一定的疗效。本文就目前CVS发病机制的研究及药物治疗效果展开综述，介绍用药方案的优缺点，以期为SAH后CVS的治疗提供更加全面的参考方案和指导价值。

一、CVS发病机制

CVS是指由于动脉壁平滑肌收缩，收缩作用大于舒张作用，导致颅内血管管腔变狭窄，脑灌注不足，血流动力学改变，继而引发脑组织缺血、缺血性脑损害，是SAH最严重的并发症之一，致死率居高不下[6,7]。CVS的中心环节是血管平滑肌的异常、持续性收缩，分为早发性与迟发性，一般迟发性多见。CVS发病机制尚未完全明确，目前认为SAH后Ca2+超载、舒缩因子失去平衡关系、炎性反应、血管壁结构性破坏、炎性介质浸润等是主要原因[8-10]。主要归纳以下几个方面：（1）血管凝血系统病理性变化。颅内的动脉瘤破裂后，动脉血进入蛛网膜下腔，血液失去血管壁的保护，发生崩解现象，在崩解过程中会释放多种降解产物和血管活性物质，可激活内源性凝血系统，引发微血栓形成和氧化应激及脂质过氧化反应，导致血管收缩物质血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）的大量生成，前列腺素I2生成降低，进而阻碍血管的自动调节机制，另有出血形成的凝血块对周围的血管壁形成压迫刺激，使得血管失去张力和生理活性，最后引发严重的CVS[11]。CVS还会增加血小板聚集与血液黏滞度，加重脑组织缺血、缺氧。（2）炎性反应。SAH后的血管壁及周围炎性反应非常明显，SAH增加血管细胞间黏附因子-1(intercellular adhesion factor-1，ICAM-1)表达，介导内皮细胞和白细胞之间的黏附，导致局部脑组织受到白细胞浸润，导致脑组织损害。同时CVS会激活炎性因子，释放出肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β（IL-1β）等细胞因子，继而产生C反应蛋白，进一步激活白细胞加重CVS[12-14]。有研究报道，内皮素（endothelin，ET）和降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）在维持脑血管灌注方面起关键性作用，并与CVS的发生发展有明显相关性，ET来源于内皮细胞，是收缩血管的活性物质，CGRP分布在神经系统的部分组织中，是舒张血管的调节物质[15,16]。（3）机械损伤刺激。动脉瘤治疗术，无论是外科开颅夹闭，还是介入栓塞治疗，均会对脑血管造成机械刺激，尤其血管内治疗中，导管、导丝的反复刺激，损伤血管内膜，造成血管平滑肌细胞Ca2+内流，继而到达平滑肌收缩的阈值，引发血管平滑肌收缩，造成CVS。（4）高危因素。周建军等[17]研究报道，在破裂颅内动脉瘤中，患者年龄≥55岁，开颅夹闭动脉瘤、大脑前动脉瘤、既往颅内动脉瘤破裂病史、Fisher分级高、Hunt-Hess分级高，都是CVS的独立危险因素。血压、吸烟史也与CVS具有一定相关性[18]。

CVS判定标准：根据中华神经科学会指南，以大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）为监测点，使用无创经颅多普勒超声监测，评价标准：痉挛：1次或1次以上MCA流速（Vm-MCA）≥120 cm/s；轻度痉挛：121～140 cm/s；中度痉挛：141～200 cm/s；重度痉挛：＞200 cm/s[19]。 常谦等[20]报道简易判断方法，可以根据患者的病情变化进行判断，指出当患者意识状态突然由清醒转为嗜睡或昏迷，进行性加重变化，出现持续发热，化验指标白细胞持续升高，伴有缺血性脑功能障碍时，可以积极进行抗CVS治疗。谢飞等[21]研究报道，有创的脑血管造影作为评价脑血管疾病的金标准，可以更准确评估CVS严重程度。另外，SAH术后1～10 d内，监测血清可溶性细胞间黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，SICAM-1），浓度增高，表明CVS严重。姜大宇等[22]研究报道，发现血清中基质金属蛋白酶-9（matrix metallo protein，MMP-9）与CVS呈正相关，其主要是在基底膜降解中起关键作用。当脑缺血出现时，MMP-9被激化，释放入血，检测外周血中MMP-9浓度，可以预测CVS严重程度。CVS具有迟发性、一过性与进展性的特点。一般发生在SAH后3 d左右，1周左右达到高峰，可持续2～3周。临床可依据发生的时间关系，针对性用药，以取得最好的疗效。

二、药物治疗方案

1.单纯西药治疗：西药治疗CVS已有较多临床研究报道，比较经典的是尼莫地平注射液、法舒地尔注射液、3H（高血压、高血容量、高血液稀释度）疗法等，但其疗效及不良反应一直处于争议探讨阶段。尼莫地平属于1，4-二氢吡啶类Ca2+通道阻滞药，抑制病理性钙离子超载，对神经元具有一定的保护作用，从而解除CVS，维持血流，但具有毒性反应，不良反应较多，有降压的作用，使用时需要根据患者不同体质的反应，监测血压下灵活使用。治疗CVS使用方法为：尼莫地平注射液2 mg/10 mL规格，于0.9%生理盐水500 mL+20 mg尼莫地平，2次/d，连续用药2周，2周后改为口服，采用序贯疗法[23]。法舒地尔注射液具有广泛的药理作用，属于RHO（参与有丝分裂黏附、肌肉细胞收缩、肿瘤细胞浸润等一系列生命现象的一种酶）激酶抑制剂，不仅可以降低内皮细胞的张力，改善痉挛，而且具有抗炎性因子作用。陈旭等[24]报道，法舒地尔较尼莫地平疗效明显，使用方法为：规格2 mL/30 mg/支，0.9%氯化钠100 mL+30 mg法舒地尔，静脉滴注，连续用药2周。扩容疗法也得到了大量研究证实，通过补全患者血液中的所缺成分，使血管得到灌注，尽可能扩张，改善血流速度，在用药上，胶体溶液的效果更优于晶体溶液，解除CVS具有明显的效果，前提要综合评估患者的心肺功能，注意补液量，准确记录出入量[25,26]。丁咯地尔治疗CVS的作用机制是属于α-肾上腺素能受体抑制剂，选择性扩张微小血管，对正常血管张力不造成影响，临床安全性高，具有一定的脑保护功能，使用方法为0.9%氯化钠250 mL+丁咯地尔150 mg，静脉滴注，2次/d，连续用药2周[27]。瑞舒伐他汀可以抑制血管收缩物质的合成，刺激NO的释放，进而使血管再次舒张，具有一定的CVS预防效果，对缺血性神经损伤发生风险降低40%～50%左右。瑞舒伐他汀联合法舒地尔用药，可以发挥协同作用，增加脑血流灌注，改善预后[28,29]。 杜延平等[30]报道，长春西汀治疗CVS通过动脉途径给药优于静脉途径。长春西汀是一种吲哚类生物碱，从夹竹桃科长春花中提取，具有较好的脂溶性，能够透过血脑屏障，对脑血管具有选择性扩张作用，还可以降低血液黏滞度。静脉给药方式为持续泵入，动脉经导管超选靶血管给与缓慢推注。周建宏等[31]研究报道，对于SAH后，病情允许情况下，术后1 d给予高压氧治疗，可以有效改善CVS并发症，及时纠正脑组织缺氧状态，提高脑组织血氧含量，促进神经功能的恢复。根据CVS发生与炎性因子的相关性，给予IL-10，再联合尼莫地平给药，在临床研究中，取得满意疗效。根据患者体质量，25 μg/kg，皮下注射，1次/d，疗程为2周[32]。依达拉奉作为一种抗氧化的神经保护剂，被广泛应用在神经科，对心脑血管具有保护性。依达拉奉联合尼莫地平用药，也可以有效缓解CVS症状，改善预后[33,34]。李树浩等[35]研究报道，尤瑞克林给予静脉滴注，可以改善CVS症状。使用方法是0.9%氯化钠100 mL+0.15 PNA单位，2次/d，21 d为一个疗程。尤瑞克林是改善后循环缺血的重要药物，对内皮细胞可以有效保护，选择性扩张缺血部位的血管，改善缺血半暗带，促进神经修复。杨彬源等[36]报道，应用马来酸桂哌齐特联合尼莫地平治疗CVS的临床疗效，两者协调扩张痉挛血管。马来酸桂哌齐特的作用机制也是钙离子阻滞，是新一代哌嗪类药物，可以舒张血管、改善血管灌注。使用方法为0.9%氯化钠500 mL+320 mg，静脉滴注，2次/d，2周为一个疗程。CVS与麻醉用药的关系表明，给予适当的镇痛、镇静，降低交感神经兴奋，可以有效降低CVS的发生率。右美托咪定的应用，能够稳定血流动力学改变，将CVS的发生减少[37]。最新研究报道磁导向纳米磁性药物载体治疗CVS具有高定位，靶向治疗优势，对Fe2+具有高度亲和力，能够阻断CVS的进展，还具有抗自由基的作用，有效改善CVS的症状，目前仅限于动物实验研究，进一步推广，还需要大量临床试验[38]。通过临床报道，CVS单纯西药物治疗，能够取到一定的临床效果，但是存在不良反应较多，如低血压、皮疹、过敏反应等，影响临床进一步治疗。

2.中西药联合治疗：从一个整体概念出发，以中药为基础，联合西药作为治疗方案，可起到标本兼治的满意疗效。传统中医学表明，脑缺血是头部内伤，阳化风动，脏腑功能失调，元气损伤，导致淤血阻滞，可采用补气、通络药方进行治疗。对于严重的CVS，临床研究多以联合用药，达到协同作用，尽快恢复脑血管灌注，可保护脑神经。中、西药联合用药目前在临床中取得一定的疗效。参附注射液联合尼莫地平治疗CVS，主要是应用中成药参附对微循环具有促进作用，可以养神益智，大补元气。脑血疏口服液是一种根据补气原理，进行炮制，具有扩张血管、抗炎、改善微循环的功效，只是目前还处于动物实验研究阶段，需要进一步临床验证[39]。胡艳龙等[40]报道，清开灵联合尼莫地平，有效调节前循环SAH引起的CVS，改善预后，清开灵主要是由水牛角、胆酸、栀子、珍珠母、板蓝根、黄芩苷、金银花及猪去氧胆酸，综合提炼而成，具有扩张脑血管、清除氧自由基，保护脑神经等功效。补阳还五汤以补气活血、升清降浊，是治疗中风的方剂，联合尼莫地平用药治疗CVS，优于单纯西药治疗的效果[41]。疏肝解痉汤加中医针灸，可以改善脑血管循环，促进代谢，用药后主要是增加CVS患者血清中的SOCS-3介导的信号通路，降低炎性因子刺激，保护脑神经[42]。应用比较广泛的醒脑静注射液也是一种中成药，是从安宫牛黄丸为基础进行改制而成，可以抑制SAH后海马神经元凋亡，保护脑神经，降低炎性因子水平，降低CVS的炎性反应，更好地改善预后[43]。

三、结论

CVS是SAH后常见的并发症之一，因其危害大，严重影响患者的健康水平。已知的发病机制有红细胞分解后释放的氧合血红蛋白、一氧化氮、内皮素、胆红素氧化产物、炎性因子、免疫反应等，根据发病机制对症用药，临床报道也表明中西药联合用药，可起到协同作用，且基本以尼莫地平联合其他药物为治疗方案，效果优于单纯使用抗血管痉挛药物。如何有效降低CVS患者的致残率和死亡率，一直是临床医生亟待解决问题，希望能够通过准确分析CVS的发生机制，专注中心环节，进行积极干预治疗，尽早给予对症和脑保护治疗，防止CVS进一步发展，这些问题还需要临床大量的研究证实。本文认为，患者发生SAH后，需根据具体病情准确识别CVS，给予联合抗CVS治疗，动态监测患者的脑血流情况，一直持续到痉挛期结束，积极改善患者预后。但关于CVS的明确性发病机制及相关抗CVS药物的经典治疗方法和单纯新药的开发方面还需要临床多方面研究。