亚低温治疗对循环系统的影响

张赛 符锋

颅脑创伤（traumaic brain injury，TBI）被称为“最复杂器官中最复杂的疾病”，患者会经历大范围的继发性颅内或颅外损伤，将加重原发性损伤。TBI后全身血流动力学明显改变、身体和大脑温度的微小变化对缺血缺氧或TBI后的神经元易损性起着关键作用。基础实验及临床研究显示，多种类型脑损伤后的核心温度轻度升高将对大脑产生不利影响，亚低温可通过阻断多个破坏性程序起到脑保护作用，并通过稳定TBI后体循环和脑循环功能，减少高灌注、脑水肿、肺水肿和血管痉挛发生率，从而改善远期预后。因此，了解TBI后体循环和脑循环的变化情况、亚低温治疗在TBI救治中的作用、亚低温对TBI后体循环和脑循环的影响等问题，有助于解决和避免低温治疗TBI患者期间所面临的问题。

一、TBI后体循环和脑循环变化情况

TBI患者体温、血流动力学和肺部状态的系统性变化会导致继发性脑损伤。由于机体的应激反应，使交感神经兴奋性增高，肾上腺素、儿茶酚胺分泌增多，引起循环系统血流动力学变化，且脑损伤越重，变化越明显。TBI急性期可形成高血流动力学状态，高血流动力学状态对机体的影响较大，长时间无好转将引起心功能损害和神经源性肺水肿等严重并发症。急救和重症监护的关键是抑制或减少继发性损伤[1]。

TBI后脑血流（cerebral blood flow，CBF）变化情况：中度-重度TBI患者中（偶尔见于轻型TBI），CBF动力学呈现三个时期：伤后最初2～3 d低灌注期；随后发生反弹，即充血期（4～7 d）；之后进入脑血管不稳定期（第8天），血管呈现不可预测性且痉挛[2]。TBI后充血期与脑血容量（cerebral blood volume，CBV）升高和远端脑血管阻力下降有关，并且常常被视为缺血后的“过度灌注”。形成该过程有许多驱动因素，如乳酸、神经肽、腺苷和舒血管代谢产物，此为远端脑血管阻力下降机制的一部分。当压力自动调节完好时，在CBF的微小升高与新陈代谢之间观察到适宜的偶联。压力调节功能或容量自动调节失调可能引起与颅内高压相关的充血等不良后果。如果充血与血脑屏障（blood brain barrier，BBB）破坏合并，扩张血管床中的毛细血管渗漏可能导致脑水肿。由于血管扩张伴BBB破坏导致CBF和CBV增加，可能导致血管充血和脑水肿加重，最终导致“恶性脑肿胀”，形成不可逆的颅内高压。

CBV或全身动脉压的变化导致脑血管的舒张或收缩。体循环动脉压（systemic blood pressure，SAP）下降可能诱发血管舒张级联，导致CBV和颅内压（intracranial pressure，ICP）增加。如果 SAP 仍降低，脑灌注压（cerebral perfusion pressure，CPP）将进一步下降，加速血管舒张级联，直到血管舒张达到最大限度或SAP稳定。该级联也可由低氧血症、脱水、高碳酸血症等引起。相反，SAP的增加可能会刺激脑血管收缩级联并可能伴随着ICP和CBV下降。血管收缩级联也有助于液体负荷、红细胞输注、黏度减少，或改善全身氧输送，故刺激血管收缩级联有时对于重型颅脑创伤（severe traumaic brain injury，sTBI）患者有长远意义[3]。脑血管具有自动调节和反应性：如脑自动调节（压力调节）曲线（详见PPT）所示，当平均动脉血压（mean arterial pressure，MAP）保持在60～160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）时， CBF 是恒定的。随着脑血管通过舒张或者收缩改变以适应MAP。在高血压或sTBI患者中，自动调节曲线向右移动。 由于向右移位，即使对于血压的小变化，也会发生MAP依赖性CBF减少（脑局部缺血）或增加（充血）。需要注意的是，发生TBI后，CBF的平台范围可能会发生改变。但是，并没有明确的数据可以提示如何改变。CBF与PaCO2水平变化的相关性代表脑血管反应性：在呼吸性酸中毒的情况下，PaCO2对脑血管系统的影响可以增加CBF。相反，在PaCO2下降后，CBF会因血管收缩而减少。当PaCO2值从约40 mmHg降至20 mmHg以下时，CBF也下降至基准值的一半[3]。

TBI后ICP变化对CBF自动调节功能有影响。Budohoski等[4]对TBI患者进行多模态监测：动脉血压（arterial blood pressure，ABP），ICP，CPP，流速 FV，平均流量指数（mX）（经颅多普勒超声监测）和脑血管压力反应性指数（pressure response index，PRx）（基于ICP监测）。结果显示，ICP稳定时，Mx和PRx之间有良好的时间关系；ICP波动时，Mx和PRx之间的差异明显。经验回归曲线显，ICP为25～30 mmHg时，Mx与PRx之间的差异变大；ICP超过30 mmHg时PRx呈指数增长。

二、亚低温治疗对TBI后脑循环的影响

基础实验及临床研究显示，多种类型脑损伤后的核心温度轻度升高将产生不利影响，亚低温可通过阻断多个破坏性程序起到脑保护作用。有研究指出，缺血时和缺血后温度升高会使组织病理学和行为学结局恶化[5]。就TBI而言，在TBI模型中诱导低热（39℃）延迟1 d后发现，死亡率及整体损伤体积增加。与正常体温组相比，创伤后高热也与血管通透性增高、水肿形成和炎症细胞渗透到大脑损伤区有关。临床上，脑损伤患者在重度损伤初期均显示出失用症（高温），高温期与ICU长时间滞留和较差预后有关。同样，院前急救sTBI患者所处的高温环境与预后较差有关。在蛛网膜下腔出血和脊髓损伤中也有相似报道，显示创伤后高温会增加组织病理学损伤、水肿形成和较差的长期行为功能恶化。如上所述，TBI是一个多因素环节病理网络，脑保护药物仅能阻断某一个线性过程，并不能阻断整个TBI病理网络，因而疗效不尽人意。先前的综述文章已经深入讨论了低温脑保护机制，通过抑制作用和促进作用对整个TBI病理网络进行调节。亚低温可抑制兴奋性中毒、自由基生成、细胞程序性死亡和神经性炎症等，并能促进海马区神经再生、大脑能量代谢及与认知功能恢复有关的ERK1/2通路活化等[6]。

三、亚低温治疗对sTBI患者CBF的影响

笔者利用激光多普勒血流监测法对24例sTBI患者rCBF进行监测，并对其中的11例患者进行了浅低温（肛温 33～35℃）治疗[7]。 研究结果显示，（1）伤后早期（24 h内）CBF的主要改变为低灌注；（2）在急性期，45.8%患者（11/24）出现暂时性的脑血管自动调节功能失衡，而且特重型TBI患者发生率高于 sTBI患者（P＜0.05）；（3）浅低温可以降低 sTBI患者的CBF；（4）sTBI伤后早期暂时性低灌注与预后无关，而伤后持续低灌注者预后不良[7]。值得注意的是，接受低温治疗的患者脑血流量与耗氧量均逐渐降低[8]。Ueda等[9]研究低温对TBI后脑血管反应性的影响后发现，在所有实验组中，TBI后软脑膜小动脉的直径较基线显著递增。与低温组相比，常温组TBI后240、300和360 min时间点脑血管显著扩张。此外，延迟+延长低温组的脑血管直径保持稳定，即抑制了脑血管过度舒张；早期或延迟+延长低温组可使脑血管反应性正常，延迟+短程低温降低了脑血管对CO2的舒张反应。综上，早期以及延迟+延长低温可对TBI后改变的血管反应性起到保护作用，另证实低温开始时间与持续时间均为低温治疗关键因素[9]。Suehiro等[10]探究低温治疗TBI后复温对大脑微血管的影响，发现缓慢复温对大脑微血管具有保护作用。

四、亚低温治疗对TBI后体循环的影响

由于TBI患者机体的应激反应，使交感神经兴奋性增高，肾上腺素、儿茶酚胺分泌增多，引起循环系统血流动力学变化，且脑损伤越重，变化越明显。颅脑损伤急性期可形成高血流动力学状态，其对机体的影响较大，长时间无好转将引起心功能损害和神经源性肺水肿等严重并发症。5项小型研究（3项婴幼儿和2项成人）证实，低温可改善血液循环，并成功用于改善心脏手术后循环和逆转难治性心脏休克[11]。2项小型研究报告指出，低温治疗可安全有效地用于心脏停搏后仍昏迷、血液流动不稳定的患者。亚低温通过逆转高血流动力学状态稳定体循环功能，对神经源性肺水肿和过度灌注兼有预防和治疗作用[11]。

亚低温治疗患者时发现，低温对全心射血分数（global ejection fraction，GEF）影响明显，且温度越低，GEF下降越明显，在33℃时略低于正常GEF值[12]。低温组患者的心率随降温而下降，心输出量下降。低温致全身血管阻力增加，为了维持灌注压力，因此，尽管心输出量（cardic output，CO）明显下降，但 MAP仅略有下降[11]。值得注意的是，Michael等[13]研究发现，37℃时心脏收缩力随心率上升而增加，33℃时随心率上升而下降，说明在较低温度下维持较高心率的临床策略导致心脏收缩力降低，在亚低温患者的管理中需要考虑此点。

江基尧等[14]研究发现，亚低温期间，TBI患者平均动脉压力略有增加、心输出量下降，但其下降速度小于代谢率降低速度，由此使患者CBF与脑代谢之间的平衡得到维持或改善，说明许多试验可能低估了低温的好处，因为患者未降到足够低的温度或维持足够长的时间。90%TBI患者死于缺氧缺血性损伤，这表明该类患者需要尽快冷却，尽量达到目标温度并保持足够长的低温时间以减少缺氧缺血性损伤[14]。低温治疗期间，患者心电图随体温变化如下：在最初阶段（＜35℃），窦性心动过速为应激反应一部分；降至32℃以下时，出现窦性心动过缓，伴有PR间期、QRS复合波和QT间期逐渐延长；接近30℃时，通常会有心房异位活动，且可能进展为心房纤颤，80%的患者出现Osborn波，即QRS波群末端有额外的偏移（也称为J波，驼峰波和低温波，最常见于下和侧胸前导联；随着体温下降，它们变得更加突出，并且随着复温逐渐退化）；＜30℃时，QRS波群的逐渐加宽增加了心室纤颤的风险；下降至约15℃时，心跳停止[15]。

五、低温治疗期间要处理和避免的问题

理想的低温过程包括诱导、维持和复温，每一步均严密监控以确保目标温度管理得以实现。

诱导阶段：（1）损伤后应尽早开始降温；（2）最大化降温速度以获得最佳的神经保护作用；（3）使用具有中央反馈回路的降温装置来控制温度（注意核心温度滞后性）；（4）采用先进的冷却技术来完成诱导并避免过度降温，即不要让核心温度降至30℃以下。维持阶段：（1）避免血容量不足和低血压（降温导致冷利尿）；（2）避免皮肤损伤/褥疮（降温导致皮肤血管收缩）；（3）注意药物清除率的改变；（4）手术或介入前考虑血小板的管理。复温阶段：（1）缓慢复温，优选的速率是0.25℃/h，过快复温可能加重脑损害，而过慢复温则可能增加并发症；（2）避免严重并发症（严密监测：血气、血钾、血糖/3 h，血镁、血磷/6 h）；（3）复温后维持正常体温 24～48 h；（4）监测血压，防止复温休克。

TBI患者体循环管理最好的选择是避免严重的偏离“正常容量状态”。“太干”（血容量不足）或者“太湿”（高容量血症）均可能导致继发性脑损伤[16]。至于，而维持最佳脑灌注压（optimum cerebral perfusion pressure，CPPOPT）是 TBI患者脑循环管理的关键点，具有最低平均脑血管PRx的CPP。CPPOPT在TBI后血液动力学管理中的应用，为临床医师提供了关于个体患者达到最佳脑氧合/灌注所需的CPP水平等重要信息。使脑灌注压超过CPPOPT并不能提高TBI后脑组织氧含量，而脑灌注压低于CPPOPT可能导致继发性脑缺血。目前研究表明，CPPOPT 为 60～75 mmHg，低于 CPPOPT 时，PbrO2平行于CPP下降，达到CPPOPT时，PbrO2进入平台期[（24.5±6.0） mmHg][17]。 在降温早期给予比常规组更多的液体，使亚低温（33～35℃）维持阶段，低血压发生率减少[12]。

TBI患者CBF监测技术不断更新，下面简介以下几种常见技术。CT或MRI灌注成像可测量局部组织血液灌注，是目前应用较为广泛的技术。动态对比增强磁共振成像可以对病灶进行增强显示，检测其形态学特征，还能通过造影剂的组织浓度时间曲线来动态量化脑血液动力学和局部脑血流量。动脉自旋标记是MR灌注成像的非侵入性方法，其利用动脉血中水质子作为内源性示踪剂，待其流入成像层面，即对这种差异进行测量成像。单光子发射计算机断层扫描利用围绕患者的γ照相机探头探测γ光子来确定注入体内的放射性核素分布情况，由此量化局部CBF。激光多普勒可以连续、实时地反应TBI后全CBF的一般状况，其监测效果良好可以准确反映组织微循环灌注的变化，对低温治疗有指导意义。脉搏指数连续心输出量（pulse-indicated continuous cardiac output，PICCO）监测利用经肺热稀释技术和脉搏波型轮廓分析技术，可以测定动脉压、心率、每搏输出量等血流动力学参数。基于PICCO监测结果，临床医师可合理地指导液体管理及冬眠药物的剂量，可以有效控制亚低温治疗对循环系统的影响。氙气CT定量分析脑血流量变化，因其对CT设备要求不高、检查时间短，具有在神经危重症医学科床旁应用的前景。

六、总结

sTBI后大脑和全身血流动力学明显改变，亚低温可稳定TBI后体循环和脑循环功能，减少高灌注、脑水肿、肺水肿和血管痉挛发生率，从而改善远期预后。低温治疗三部曲关键点：诱导阶段避免过度低温（即避免核心温度低于30℃）可防止心率失常等严重并发症，维持低温阶段保持核心体温为33～35℃对循环系统影响不大，且易纠正，同时需关注液体管理；缓慢复温避免并发症，延续脑血管保护作用。对经亚低温治疗的sTBI患者进行血流动力学监测是了解其循环状态及心脏功能的重要措施，可有效预防治疗过程中心率减慢、血压下降、心律失常等血流动力学不稳定现象。