神经外科是国家脑科学研究主力军

赵继宗

“脑连接图谱研究是认知脑功能并进而探讨意识本质的科学前沿，这方面探索不仅有重要科学意义，而且对大脑疾病防治、智能技术发展也具有引导作用”，2016年习近平总书记在全国科技创新大会上提到脑连接图谱研究[1]。2018年5月28日习近平总书记在中国科学院第十九次院士大会、中国工程院第十四次院士大会上讲到：进入21世纪以来，全球科技创新进入空前密集活跃的时期，新一轮科技革命和产业变革正在重构全球创新版图、重塑全球经济结构。以人工智能、量子信息、移动通信、物联网、区块链为代表的新一代信息技术加速突破应用，以合成生物学、基因编辑、脑科学、再生医学等为代表的生命科学领域孕育新的变革，也就是说脑连接图谱研究是国家计划之一，而神经外科领域也需要在这一方面有所作为。

一、对大脑的理解

神经外科，国外于1504年发现大脑的大致功能，国内称为颅相学，三国时期即有记载。三国时期，魏延生有“反骨”，即枕骨粗隆，诸葛亮认为自己死后魏延必反，于是安排马岱用计杀死魏延，说明当时中国即有颅相学，可用于分析一个人的性格。1796年德国解剖学家弗朗兹·约瑟夫·加尔首次提出颅相学，即根据头颅形状确定人心理，其指出大脑是“心灵器官”，对心理学独立非常重要，提倡大脑机能定位思想是近代脑生理心理的研究基础。1830年，清代医学家王清任创立“髓海论”，指出人的认识是脑而不是心，从而推翻了“心乃思之关”的中医认知。1850年美国医生约翰·马丁·哈洛发现一个铁路工人外伤后性格发生了天翻地覆的变化，患者去世后，经家属同意开棺取出遗体颅骨，通过现代技术计算机恢复其原状，发现为额叶损伤，也就是说上个世纪初神经外科的医生就介入了大脑认知的研究。亨利·古斯塔·莫莱森27岁癫痫严重，于1953年进行手术，术后癫痫得到控制但无法形成新记忆，这个患者一直受到神经医学领域的关注，逝世1周年后，加州大学圣地亚哥分校将其大脑制成2600多切片，历时30多个小时，网络实时直播，超过300万点击量，这是一个真正的脑库标本。因此，脑研究很重要的一个领域就是脑库，而现在仅保留一点肿瘤标本并不能称为脑库。对于大脑的研究，并非单个标本就能解决。每一组大脑疾病患者的脑部组织都必须要与另一组相匹配的脑组织进行比较。在国外，各国人脑库直接向科学家提供他们所需的各种标本以供研究。目前，脑库标本正在为人类揭示更多的人脑奥秘。在疾病治疗层面，如阿尔茨海默病研究，科学家已经发现该病特殊的病理学标记和病理学进展规律，并根据这些研究，开发针对性的治疗策略和药物。

21世纪是脑科学时代，神经科学涉及到认知神经科学、神经生理学、解剖学、发育生物学、细胞和分子生物学及认知心理学，合并产生新思维科学。临床神经科学包括神经内科、神经外科、精神科和神经放射科，是诊治人脑疾患和脑损伤的临床学科，属于神经科学之一。脑疾病种类繁多，婴幼儿因脑发育障碍所致癫痫、自闭症；青壮年人群中精神性疾病，如抑郁症、精神分裂症、焦虑症、药物依赖；老年人神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森综合征、脑中风；颅脑创伤后应激综合征、植物人状态、神经损伤修复及脑胶质瘤等，都属于临床神经科学的诊治范畴。现代脑（神经）科学有11个领域，而临床神经科学仅为1/11，更多的领域是基础研究。目前其他领域离不开临床神经科学，但是临床上主动性不足。其实临床上拥有不同尺度与分辨率的成像技术，是一个很大的研究优势，如多模态影像学定位活体人脑功能区和微创神经外科技术[2,3]。采用不同模态的神经成像技术（如结构、功能和扩散磁共振成像等），获得的脑影像大数据可用于提取活体人脑的全脑结构与功能连接模式也可用于脑连接图谱研究。这种计算与分析框架可用于发育、老化及神经精神疾病研究（如阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、抑郁症、自闭症等），揭示人脑认知的基本原理以及脑疾病发生、发展的病理机制，更可能为疾病的早期诊断和治疗评价提供新的标志物。

二、认知障碍疾病研究困局

1817年英国医师帕金森发现帕金森综合征，目前脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）技术可对其进行控制，但由于发病机制不清楚，因此不能彻底解决。1901年德国精神病/神经病理学家阿尔茨·海默发现阿尔茨海默病，关于治疗方法至今毫无进展。2001年世界卫生组织发布脑疾病有22种，占人类疾病总量＞1.5%，其中精神性疾病9种，神经性疾病13种，但是其占疾病总负担23%。出现这种情况的原因包括许多脑部疾病发病机制不明，因此研发药物临床实验屡遭失败。2013年前，十大临床试验失败损失13.2亿美元，2019年1月辉瑞宣布停止阿尔茨海默病和帕金森综合征新药开发，因为动物实验结果应用临床后均无效。说明临床神经科学是脑科学研究的重要平台，是脑认知相关疾病问题来源和脑科学的试验基地。不同部位脑疾病的诊断治疗涉及结构影像学、功能影像学、连接组学、电生理和脑代谢影像，而人类认知、情绪和行为改变等脑认知功能研究无法完全用动物实验所替代。基础研究无法临床转化或临床转化失败的根本原因在于医学伦理的限制，研究者难以使用侵入式技术研究人脑。因此，临床疾病造成的脑功能障碍或开颅手术时的实时功能检测，成为了探讨人脑神经机制的重要途径，同时也和临床麻醉、神经外科息息相关。

三、积极投入国家的脑计划

2016年国务院印发《“十三五”国家科技创新规划》，提出“面向2030年，再选择一批体现国家战略意图的重大科技项目”。“脑科学与类脑研究”作为“科技创新2030重大项目”已启动的4个试点之一，进入编制项目实施方案阶段。我国相关疾病患者绝对数量大，紧密整合临床与基础力量，从反向思路入手研究认知功能的神经机制，是我国脑科学研究的优势之一。2017年7月22日四部委召开国家临床医学研究中心建设工作推进会，提出卫生健康是与广大人民群众息息相关的重要民生领域，是科技创新的重要着力点和落脚点，要充分发挥国家临床医学研究中心主体责任和使命担当，凝心聚力解决临床医学与生命科学、生物技术研究脱节，科学研究成果不能很好转化为临床医学应用等难题。在医学创新领域，临床医疗机构处于医学科技创新链条的核心枢纽位置，临床医疗机构和临床医生是促进新技术、新产品创新的一支重要力量。其中与脑研究相关的国家临床研究中心有3个：国家神经系统疾病临床研究中心、国家精神心理疾病临床研究中心和国家老年疾病临床研究中心。《脑科学与类脑研究实施方案》中指出攻关认知障碍相关重大脑疾病（包括孤独症、抑郁症和老年痴呆），需从多个方面展开，包括基础研究和临床研究，了解其分子机制和生物标志物及特异性干预靶点、神经元病理改变原理、神经环路异常、疾病表型的发展轨迹，最终得到基于大数据的早诊指标和优治体系，开发新药和新的医疗设备。脑功能临床转化研究是当代我们探索的方向，现在临床中常用的脑功能定位系统——神经导航，是脑研究中的重要手段[4]。也可在脑手术中验证脑功能，例如手术中唤醒、神经电生理监测等[5]。当下我们应当注重以下研究：（1）改变前颞叶“功能哑区”的认识。临床需与基础研究单位合作，对临床中的科学问题进行探索研究；（2）语言区研究；（3）功能区重塑研究，包括功能区重塑及其稳定性影像学研究，语言区重塑研究；（4）植物状态意识恢复研究：脑损伤意识障碍研究、植物状态患者任务MR与静息态；（5）阿尔茨海默病研究，应用人源性Aβ蛋白构建动物模型流程；（6）神经调控临床应用研究，加强神经调控新技术开发与应用，包括DBS同步刺激伏隔核/内囊前肢预防复吸，设计新型成瘾治疗专用DBS电极。全球首个同步记录+MR相容DBS可建立获取人脑数据平台，揭示脑认知功能原理。因此，积极准备参加脑研究，我建议有五步计划：（1）确定一个课题；（2）总结工作基础；（3）搜索前沿领域；（4）整合研究队伍，即多学科交叉融合；（5）寻找合作伙伴。

综上所述，认知科学是由临床医生发现的，因此我们需要注意以下几点：（1）认知障碍性脑疾病颇有历史渊源；（2）脑研究需要临床神经科学参与、培养复合型人才，走出去；（3）确定脑研究方向、主动出击寻找合作伙伴。