Barrett食管的诊断监测及治疗

金恬 余晓云

我国是食管癌的高发国家，其中食管腺癌约占1.2%～6.5%［1］。一项关于亚洲国家 Barrett食管（barrett’s esophagus，BE）流行程度的Meta分析指出，亚洲国家低度异型增生、重度异型增生、食管腺癌的检出率与西方国家相差不大，另外Barrett食管癌变的可能性以及相关的危险因素也与西方国家类似，Barrett食管是世界公认的食管腺癌的癌前病变，其进展至食管腺癌的风险比正常人高25～30倍［2］。

一、Barrett食管的定义及诊断标准

（一）Barrett食管的定义

1.胃食管交界（gastroesophageal junction，GEJ）的定义：GEJ是管状食管与囊状胃的交界，在西方国家其内镜下标准为最小充气状态下胃黏膜皱襞的近侧缘［3］。日本则将认为食管纵行栅栏样血管的末梢更符合GEJ的定义［4］，但纵行栅栏样血管的位置易受呼吸、充气程度等因素影响，故布拉格分类中仍然采用前者作为标准。我国亦采用前者作为标准。

2.鳞柱状上皮交界（squamou columnar junction，SCJ）的定义：食管远端的灰红色鳞状上皮与胃的橘红色柱状上皮交界处称之为SCJ或Z线、齿状线，正常情况下，GEJ与SCJ的位置一致［5］。

3.Barrett食管的定义及诊断标准：我国将Barrett食管定义为内镜下可见SCJ相对于GEJ向上移行≥1 cm，并经病理组织学证实为柱状上皮化生，可伴或不伴肠上皮化生，其中伴有肠上皮化生癌变风险更大［6］。

（二）诊断方法

诊断方法分为内镜检查及病理学检查，目前国际上多采用白光内镜结合西雅图随机活检诊断Barrett食管，并根据Prague C&M描述其可疑病变范围。

1.内镜下分型：（1）按病变长度分型：①长段BE为化生的柱状上皮累及食管全周且长度≥3 cm；②短段BE为化生的柱状上皮未累及食管全周或虽累及全周，但长度＜3 cm［7］；（2）按内镜下形态分型：①全周型为齿状线呈环周型上移或消失；②岛型为齿状线1 cm以上鳞状上皮中出现斑片状橘红色胃黏膜；③舌型为鳞状上皮中出现舌状或半岛状橘红色胃黏膜。Prague C&M分类中C即全周型病变距离GEJ的长度，M即非全周型病变距离GEJ的最大长度，活检取材推荐四象限活检法，从GEJ开始纵向每隔 1～2 cm 在 4个壁各取 1块活检［3］。Harrison等［8］证实当每个间隔活检数增加到8块时，Barrett食管伴肠上皮化生的检出率可达到67.9%，继续增加活检数，检出率无明显增加，当增加到16块时，其检出率达到100%。目前我国指南建议每个间隔至少取8块活检以提高肠上皮化生的检出率［7］。

2.病理组织学分型：病理组织学分型有贲门上皮化生（与贲门上皮类似，可见胃小凹及黏液腺）、胃底上皮化生（与胃底上皮类似，可见壁细胞及主细胞）及肠上皮化生（可见微绒毛及隐窝，其中杯状细胞为特征性细胞）［9］。目前各国之间存在一些争议，主要争论点在于肠上皮化生是否为确诊Barrett食管的必要条件，诸多研究证实在柱状上皮化生的3种亚型中（贲门上皮化生、胃底上皮化生、肠上皮化生）肠上皮化生的癌变风险更大，主要因为其具有更高频的癌相关基因突变或DNA的异常［10］，故美国胃肠病学院（ACG）建议肠上皮化生为确诊Barrett食管的必要条件［5］。然而，由于受假性杯状细胞、活检数量以及其在Barrett食管进展过程中的动态变化的影响，真性杯状细胞的检出率还有待进一步的研究证实［9］。但也有研究表明不含杯状细胞的柱状上皮化生也具有癌变潜力，肠上皮化生并不是确诊的必要条件，这也为探索BE的癌变途径提供了一个新的方向［11］。故我国、英国以及日本则认为肠上皮化生并非诊断的必要条件［12］。

3.常用内镜检查方式：（1）标准白光内镜（white light endoscopy，WLE）：标准白光内镜结合西雅图随机活检是目前诊断Barrett食管最常用的方案，但内镜医师对西雅图方案的依从性差，且操作耗时、成本高，还有潜在胃肠穿孔及出血等风险［13］，目前我国多结合以下新型内镜技术进行靶向活检。（2）窄带成像技术（narrow band imaging，NBI）：通过滤波器，产生与血红蛋白吸收峰相匹配的光波，使得食管黏膜及血管的形态清晰可见，具有高分辨率、高对比度的优点，另外若窄带成像内镜下见黏膜形态规则，则可以排除重度异型增生及肿瘤性病变，该区域可避免活检［14］。（3）色素内镜（chromoendoscopy）：利用白光内镜结合染色技术，将染色剂局部应用于黏膜表面，增强食管黏膜微观结构的清晰度，常用的染色剂为亚甲蓝，能特异性的被肠上皮化生及异型增生的上皮吸收，而不能被正常鳞状上皮吸收，但与标准活检方案相比，并没有显著增加肠上皮化生及异型增生的检出率［15］，另一种常用的染色剂为醋酸，喷洒于黏膜表面使组织水肿及蛋白质乙酰化而产生瞬态白化反应，异型增生及癌变的黏膜色泽比鳞状上皮细胞及Barrett食管上皮恢复得更快，以此区分病变区域。其在增加肠上皮化生及异型增生的检出率的基础上显著减少了活检数量，且具有廉价、良好的耐受性等优点，成为监测Barrett食管的重要方法［16］。（4）共聚焦激光显微内镜（confocal laser endomicroscopy，CLE）：共聚焦激光内镜是一种新型的内镜成像方式，借助荧光剂对食管组织进行成像，可显现毛细血管及细胞结构等，分为probe-based CLE（pCLE）及endoscope-based CLE（eCLE）两种内镜，两者具有相当的准确率。虽然CLE不能取代组织病理学，但可以定位病变位置，特定的检出异型增生及肿瘤性病变，提高诊断效率并指导临床治疗，且能减少黏膜活检数。但由于CLE的成像视野小、深度浅，及其应用需要在大的学术研究中心进行，对于图像的判读需经过专业培训，故目前还不能替代西雅图活检方案，有待进一步研究证实其在临床应用中的优势［17］。（5）光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）：是一种类似于超声的内镜技术，使用近红外光代替超声波，可对食管组织进行实时横断面成像，清晰的显示食管壁次级鳞状上皮结构，减少了活检数量，提高了异型增生的检出率及食管癌分期的准确性，有利于射频消融术后的监测［18］。近年来，在OCT基础上发展起来的光学频域成像技术可对食管进行三维成像，并有效的指导靶向活检。OCT的局限性包括图像的低对比度，成像深度浅及成像范围小，其应用目前尚处于探索阶段［19］。（6）容积激光显微内镜（volumetric laser endomicroscopy， VLE）：属于OCT内镜技术，结合球囊导管成像，能够以高分辨率和高采集速率对整个远端食道成像，且不需要使用荧光对比剂。VLE识别的次级鳞状上皮结构特征与食管早癌有着显著的相关性，故可用于射频消融术后的监测，目前已经初步建立了Barrett食管肿瘤性病变的VLE预测评分，具有较高的准确性［20］。（7）自发荧光内镜（autofluorescence imaging，AFI）：运用蓝光激发非特异性内源性荧光物质，如黄素类及胶原蛋白，当用短波激发时，正常食管黏膜、Barrett食管、异型增生的黏膜分别发射出不同的荧光光谱，但其假阳性率高，且与标准活检方案相比，其对Barrett食管及早期肿瘤性病变的检出率不高，故不推荐单独应用于临床。最近的研究发现自发荧光内镜结合某些特殊的分子标记物（如P53免疫组化、细胞周期蛋白A、异倍体）能显著减少活检数量，其敏感性与标准活检方案大致相同且有较高的检出率［21］。

二、Barrett食管的监测

目前Barrett食管的监测方法仍以高清白光内镜为主，且患者的风险分层有望提高监测的效率，众多研究表明，胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）、腹型肥胖、年龄＞50岁、男性、白种人、有Barrett食管或食管腺癌的家族史、吸烟、长段BE、低度异型增生与其进展的风险有关，具有这些特征的个体应该接受更积极的监测或内镜治疗［22］。Barrett食管－肠上皮化生－不典型增生－低度异型增生－重度异型增生－食管腺癌是目前已知的癌变路径，故对其进行早期干预及监测是预防食管腺癌的最重要的手段之一。异型增生是用于风险分层及制定监测方案的最佳参考因素，异型增生的分级决定了监测的时间间隔［23］。除了内镜技术，一些分子标记物也被用于Barrett食管的监测及危险分层，其中运用最为广泛的为P53蛋白，P53蛋白的异常表达增加了Barrett食管的癌变风险，可改善临床危险分层，以期优化监测方案［24］。我国共识推荐的监测方案如下。

1.非异型增生：若BE≥3 cm，无论有无肠上皮化生，建议每2～3年复查1次内镜；若BE＜3 cm伴肠上皮化生，建议每3～5年复查1次内镜；BE＜3 cm不伴肠上皮化生者，行四象限活检法证实无肠上皮化生者，可退出监测［6］。

2.低度异型增生：低度异型增生的管理是目前临床最具挑战性的问题之一，建议最优化的质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）治疗方案治疗8～12周后复查内镜且需病理组织证实为低度异型增生，若继续监测，则第1年每6个月复查1次内镜，以后每年复查1次；若行射频消融术治疗，术后前两年每年复查1次内镜，以后每3年复查1次［25-26］。

3.重度异型增生及食管早癌：建议行内镜消融治疗完全根除肠上皮化生，术后需内镜监测并严格遵守西雅图活检方案，但监测持续的时间及频率目前尚无定论，我国共识建议术后第3、6和12个月各复查1次内镜，若无残留复发，以后每年复查1次［1］；美国胃肠病学院建议术后第1年每3个月复查1次内镜，术后第2年每6个月复查1次，以后每年复查1次［5］。

三、Barrett食管的筛查

目前不推荐对普通人群进行筛查，但对以下高风险人群建议进行筛查：GERD是Barrett食管发生的最大危险因素，对于病程≥5年或有明显症状的胃食管反流病需进行筛查，此外吸烟、腹型肥胖、男性、白种人、年龄＞50岁、有Barrett食管或食管腺癌的家族史均被认为是其发生的危险因素，对同时存在以上多种危险因素的患者应进行筛查［6，27］。

新兴的筛查技术：Cytosponge和Trefoil Factor-3（TFF3）是一种新型的细胞收集装置，胶囊里面包裹着直径约为3 cm的网格状收集装置，胶囊在到达贲门3～5 min后裂解释放出球面网格体，此时向外牵拉连接胶囊的绳子就可以收集近百万个食管上皮细胞。TFF3是一种特定表达于Barrett食管的蛋白质，结合Cytosponge可以大幅度提高检出率。多项研究表明，该装置结合TFF3对于筛查Barrett食管具有高度的特异性及敏感性，且操作方便，相对于内镜监测具有良好的耐受性及成本效益。有望在未来发展成为非内镜筛查的主导趋势［28］。

四、Barrett食管的治疗

1.药物治疗：长期胃酸及胆汁反流是Barrett食管及食管腺癌的最大危险因素，故使用适当剂量的PPIs控制反流症状对食管腺癌有一定的预防作用［29］，另外非甾体类抗炎药、他汀类的使用也可能降低患癌风险［30］。总之，由于缺乏大型研究结论，目前仅使用PPIs控制反流症状，并不推荐长期使用以上药物预防食管腺癌。

2.内镜及其他治疗：对于早期Barrett食管腺癌及重度异型增生建议行内镜切除治疗，低度异型增生可行内镜切除治疗或内镜随访，不伴异型增生的Barrett食管可随访观察。目前最常用及国内外推荐的的内镜治疗方式为内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）、射频消融术（radio frequency ablation，RFA）、内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）。（1）EMR与ESD：内镜下黏膜切除术是目前治疗Barrett食管伴有异型增生或早期食管腺癌的一线治疗方式，不但具有高效、安全性高、耐受性好、并发症少等优点，且切除的病变可行病理组织学检查，以指导下一步治疗方案，既是治疗手段也是诊断方法［31］。ESD在EMR的基础上发展而来。其操作基本流程包括：标记病灶范围－黏膜下注射－黏膜层切割－黏膜下层剥离－剥离后创面处理。两者治疗效果相当，虽然ESD更为耗时且并发症相对较多，但其可以整体切除直径≥2 cm的病变，因此被广泛应用于临床治疗［32］。（2）RFA：射频消融术也是当前常用的治疗方式，应用电极释放出高频能量毁损食管表层组织，除局灶病变外，还能消融环周型病变，具有高效、并发症少、复发率低等优点［33］。（3）冷冻疗法：这种技术利用液态CO2或液氮诱导病变组织损伤，随后组织愈合形成新生正常鳞状上皮。Canto等［34］的研究表明在随访1年时间内冷冻疗法对重度异型增生的完全根除率达到了94%，对所有类型异型增生的完全根除率达到了89%。使早期食管腺癌的长期缓解率达到87%，具有高效、安全、耐受性好等优点，目前作为EMR及RFA的补救性治疗方式在某些治疗中心使用。（4）外科手术治疗：我国ACG及BSG指南均明确指出病变处于T1b sm2期或T1b sm3期，经淋巴结转移的风险大幅度增加，故此时行食管切除术是更为安全、有效的治疗方式；对于T1b sm1期的患者，理论上应首选食管切除术，次选ESD＋RFA治疗［6，12］。

综上，明确Barrett食管的定义及诊断标准，合理制定其筛查及监测方案对于降低我国食管腺癌的发病率具有重大意义。目前各国对于Barrett食管的诊疗尚存在诸多难题及差异，众多新型诊治技术仍处于研究阶段，如何提高其管理效率尚需进一步研究。