炎症因子及氧化应激在GERD食管黏膜炎症损伤发生中的作用

阿布拉江·米吉提 买买提·依斯热依力 克力木·阿不都热依木

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃十二指肠内容反流入食管引起的不适症状和组织学改变的一种疾病。主要分为非糜烂性反流病（non-erosive reflux disease，NERD），反流性食管炎（erosive esophagitis，EE）和 Barrett食管（Barrett's esophagus，BE）3种类型。临床症状主要表现为烧心、反酸、上腹部不适，也可出现慢性咳嗽、哮喘、声音嘶哑、非心源性胸痛等食管外症状［1］。GERD是一种全球性疾病，在不同地区、不同人群中其发病率也有差异。在欧美发病率为将近30%［2］，在亚洲发病率为6%～15%。尽管各地区及人种发病率有差异，但整体上GERD的发病率呈逐年上升的趋势，且有年轻化趋向。目前GERD的发病机制尚未完全明确。

一、GERD发病机制

对于其发病机制，目前在解剖生理上被认为是：（1）抗反流能力下降：下食管括约肌（low esophageal sphincter，LES）压力降低，正常情况下LES保持张力性收缩，若LES压力低于6 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）会造成为内容物自由反流至食管。（2）食管清除能力降低：主要通过食管的推进型蠕动。此外，有食物重力及唾液的中和作用协助。当体部蠕动波幅＜30 mmHg将无法清楚反流物。（3）食管黏膜防御作用减弱：当黏膜防御屏障受损时，既是正常的反流也可引起反流性食管炎。（4）胃排空延迟：胃排空延迟使一过性下食管括约肌松弛增加，过多的胃内容物使胃分泌物增多，从而增加胃食管反流的发生。（5）其他：婴儿、肥胖、妊娠易发生胃食管反流病，硬皮病、糖尿病、腹水、高胃酸分泌状态也常有胃食管反流［3］。尽管在GERD的发病中胃酸反流起着重要的作用，但并不是仅存的致病因素。临床及基础研究显示，GERD的严重程度与酸反流的程度之间并没有严格的对应关系［4］。临床上，抑酸治疗是治理胃食管反流病的最佳途径，质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）被用于GERD的常规治疗，但仍有多达20%～30%的患者对其疗效欠佳［5］。因此，GERD仍需大量研究来揭示其复杂的发病机制。

二、GERD与炎症因子

GERD作为食管为主出现的一种慢性炎症性疾病，必然存在各种炎症因子的参与，目前已有较多研究已证实GERD的发生发展与炎症趋化因子，白介素等具有较密切关联［6］。已被证实的有白介素类包括；IL-1β、IL-6、IL-8。除此之外，趋化因子如；肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、单核细胞趋化蛋白 1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等也参与其中。

1.IL-1β：是具有广泛生物学活性的，由单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞分泌产生的炎症介质，在体内是参与炎症、发热、免疫反应及诱导肝脏急性期蛋白合成。有研究报道显示，在食管中的IL-1β可能是起到降低食管收缩性的作用，同时可抑制胃酸分泌［7］。研究指出当机体感染幽门螺旋杆菌（helicobacter pylori，HP）时，可引起胃局部炎症反应，并伴有IL-1β的高表达，而高浓度的IL-1β可能增加胃黏膜对HP的清除率，同时抑制胃酸的分泌，可引起炎症扩散到胃体，破坏壁细胞，从而引起萎缩性胃炎，最终发展为胃酸缺乏及胃萎缩。胃酸分泌量的降低可以减少高酸刺激对食管的损害，降低GERD的发病率［8］。

2.IL-6：白介素是主要起到调节细胞生长、分化及参与炎症、免疫反应、造血等各种生理反应的具有较多生物学效应的细胞因子，由单核巨噬细胞及淋巴细胞分泌［9］。已有研究证实GERD患者食管组织IL-6含量是明显升高。IL-6作为一种自分泌生长因子，可能参与到肿瘤的发生，参与过程可能是主要通过IL-6/JAK1/STAT3信号通路；同时IL-6可促进自身分泌进而加速肿瘤形成［10］。

3.IL-8：作为趋化性细胞因子，可促进中性粒细胞趋化、激活，最终促进炎症的发生。Isomoto等［11］发现反流性食管炎患者相对于健康对照组而言，IL-8的表达明显高于对照组。临床研究发现，经过PPI治疗或者抗反流手术后IL-8的表达水平明显下降［12］。较多研究均表明在GERD发生发展中IL-8起着重要的作用，但对其机制尚未完全阐明，需要进一步研究。

4.TNF-α：主要是由巨噬细胞分泌的一类具有多种生物效应的细胞因子，在促进细胞生长、分化、调亡及诱发炎症等生物学效应中发挥重要的作用。TNF-α也是细菌感染、组织破坏以及肿瘤细胞等多种刺激下激活巨噬细胞而产生的一种引起炎症反应的关键细胞因子。Tselepis等［13］研究发现在正常的食管黏膜中，TNF-α表达量很低，而在反流性食管炎表达水平增高。然而，在食管鳞状上皮化生为柱状上皮（Barrett食管）中表达水平明显增高。故得出TNF-α增高水平与食管炎的严重程度有关。

5.MCP-1：主要是由单核巨噬细胞分泌，在上皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞等多种细胞中均有表达［14］。MCP-1是对单核/巨噬细胞具有特异性趋化激活作用的重要炎性因子，可促进炎症反应。MCP-1在GERD患者食管黏膜中含量显著上升［15］。Uchiyama等［16］研究发现，GERD病变部位MCP-1 mRNA的表达量明显增加，但各类GERD与食管MCP-1的含量无明显差异。此外，肿瘤血管生成需要肿瘤细胞和基质细胞产生的血管生成因子，MCP-1通过促进血管生成在食管癌的发生发展中起重要作用。

三、GERD与氧化应激

国内外学者研究中，氧化应激（Oxidative stress，OS）在食管黏膜损伤中的作用逐渐受到重视。OS是指在各类内外环境的有害刺激下体内产生自由基，并引起的组织和细胞的病理生理反应。自由基主要包括活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）和活性氮自由基（reactive nitrogen species，RNS）。在人体中，95%以上的自由基都是氧自由基。生物氧化是生物体内不可或缺的供能途径，而ROS是有氧代谢不可避免的产物。细胞线粒体作为氧化还原反应的主要部位，也成为了氧自由基产生的主要部位［2］。此外，NADPH氧化酶复合体是吞噬细胞质膜上的产生ROS的另一个重要部位，研究发现被激活的嗜中性白细胞和巨噬细胞中NADPH氧化酶迅速活化，在炎症反应时这两种细胞发生“氧化爆发”产生大量ROS［17］。而很多正常非吞噬细胞表达具有NADPH/NADH氧化酶活性的酶，此类细胞也可产生及释放可观的ROS。细胞自身能够在受到电离辐射、某些药物、酒精、吸烟或高压氧中毒等刺激时产生和释放ROS［18］。

生命活动离不开氧化还原反应，自由基对于生命体是无时无刻不存在。体内氧化和抗氧化系统在正常生理条件下是保持动态平衡的，既要保证体内正常的氧化应激反应，又要预防ROS对机体的危害。而自由基产生超过一定的程度，机体无法完全清除并达到平衡时，就会对生命体带来危害。因此，自由基也被认为是慢性的健康杀手。自由基作为不稳定的结构状态，其化学性质较活泼，可引起较多的连锁反应，与其他物质反应形成稳定的分子或新的自由基。其危害：（1）生物膜主要是由脂质及不饱和脂肪酸组成，而自由基极易攻击该成分转化成过氧化脂质（lipid peroxide，LPO），进而发生一系列生理反应，最终导致细胞代谢紊乱和细胞凋亡。（2）对于DNA，自由基可与碱基发生加成反应，影响碱基的修饰，破坏碱基，从而引起基因突变。另外，自由基的反映产物可以使核酸发生交联，使DNA复制受阻。（3）糖类及蛋白质在自由基的作用下发生一系列催化反应，从而使其功能降低或丧失，最终引起细胞的变性坏死。

自由基在体内也存在有利的作用：（1）自由基作为不可或缺的活性物质，可作为第二信使参与机体细胞信号传导。此外，人体内具有重要生理学功能的前列腺素的合成需要自由基的参与；（2）当机体受到细菌等有害微生物侵犯时，可通过“呼吸爆发”，氧耗增加，产生氧自由基，即有杀菌作用；（3）自由基也参与解毒过程。

近期国内外的研究提出，OS在GERD的发生发展有较密切的关系。通常情况下，消化道黏膜、黏膜下层、肌层和浆膜层所含的抗氧化剂含量较少，当外源化合物刺激食管黏膜时极易发生氧化应激，进而产生并聚集过量的ROS。研究表明，局部产生过量的氧自由基与反流性食管黏膜损伤有着密切关系［19］。最近的一些动物实验结果提示，反流物引起了食管黏膜自由基的增加，进而导致食管黏膜损伤［20］。TY-oh等［21］通过制作GERD动物模型实验来提出：自由基似乎是引起食管损伤的主要原因，给予自由基清除剂超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的GERD动物几乎完全抑制食管炎的发生。Bhardwaj等［22］通过对11例BE患者和4例正常患者的食管组织进行相应实验并提出，食管酸返流的增加刺激产生过多的ROS，这些自由基造成DNA的损伤，最终引起BE的发生。高艳青等［23］通过制作GERD大鼠模型，发现丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量在GERD组食管织中显著增高，且与炎症的严重程度呈正相关，提示食管炎的严重程度与自由基的水平是呈正相关的。

人体内氧化与抗氧化系统是处于动态平衡状态，当这种平衡被破坏后才会引起相应的疾病状态。因自由基是无时无刻都在产生，故机体内也有相应的自由基清除剂。此类物质组成了机体复杂而精细的抗氧化防御系统，能使自由基中和而变得无害。SOD、谷胱甘肽（glutathione，GSH）氧化还原系统在防御氧化应激损伤中起重要作用。此外，机体还有过氧化氢酶、细胞色素氧化酶等酶类防御系统和维生素、胡箩卜素、铜、铁、锌、锰、镁等非酶类防御系统。研究显示，SOD的量是随着食管炎程度的加重而减少，认为大量自由基的产生会消耗过多SOD，从而引起GERD的发生，高水平的SOD能减少食管黏膜的氧化损伤，防止食管黏膜的病变［23-24］。内源性抗氧化酶类产生是有限的，必须通过食物和营养补充来获得许多抗氧化物质。只要有足够量的抗氧化物质来对抗已产生的自由基，机体正常组织就不会被破坏。杨辉等［25］通过制作缺维生素E及硒的老鼠动物模型来证实：维生素E和硒缺乏加剧了机体抗氧化能力的损伤，进而引起GERD及进一步发展为食管肿瘤。

四、抗氧化治疗在GERD中的应用及前景

目前GERD的发病机制尚未完全阐明，众多学者在探讨GERD发病机制的同时，也致力于寻找新的治疗方法。在临床上，对于GERD患者的治疗也是着重于改变生活方式、药物治疗（主要有抑酸药、促胃肠动力药、黏膜保护剂）等，对于保守治疗效果欠佳者，考虑内镜下射频消融、内镜下胃底折叠术等治疗方法［26-28］。随着对OS在GERD发生发展中作用机制的研究进一步深入，也有学者提出抗氧化治疗GERD。抗氧化剂不仅可以降低过氧化物的量，减少脂质过氧化，还可以提高抗氧化系统的活性。Oh等［21］制作GERD动物模型，并予以抗氧化剂协同治疗，其疗效远远高于单独使用PPIs治疗，而单独使用抑酸药物对MDA及自由基的影响较小。因此，对GERD患者进行PPIs治疗的同时进行抗氧化治疗，通过补充外源性抗氧化物质来减轻或逆转食管局部的炎症反应，可能在防止GERD的发生发展中起着重要的作用。

五、小结与展望

GERD作为长期以来困扰人们的比较常见的疾病，在心理、生理、社会等各个层面严重影响着患者生活质量。目前因GERD及其引发的一些疾病（如焦虑、抑郁、哮喘等）不仅影响患者生活，还会增加社会的财政支出。而对其发病机制，目前还无明确定论。故随着对炎症因子及氧化应激的研究逐步深入，可望进一步了解GERD的发病机制，并以上述炎性因子及ROS为靶细胞的新型药物治疗，对抑酸药物疗效欠佳及其带来的严重并发症的患者带来希望，也为诊断和治疗GERD开辟新的途径。但炎性因子、ROS在GERD发病机制中的作用机制及相对应的药物治疗的安全性、可靠性仍需进一步研究。