口服西罗莫司治疗儿童微囊型淋巴管畸形的疗效

杨文 成琦 韩崑 张勇 陈俊 周启星

淋巴管畸形（Lymphatic malformations）是一种淋巴系统先天性良性错构瘤，约有65%～75%的患者在出生时即发现病变[1]，好发于舌、唇、颊、颈部、四肢、胸腹部，其次为腹膜后、纵隔、腋下等部位。病程进展缓慢，一般不会自发消退[2-4]，随着病变的缓慢进展，常影响舌、唇、眼、鼻的正常解剖结构和功能，严重时危及生命[4]。目前，淋巴管畸形以手术和注射治疗为主。但微囊型淋巴管畸形手术范围大，损伤大，出血多，术后复发率高，注射治疗效果差。大量研究发现，西罗莫司治疗脉管异常疾病，尤其是微囊型淋巴管畸形效果优异。我们近年来应用西罗莫司治疗9例微囊型淋巴管畸形患儿，取得了较好的临床效果，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2015年6月至2017年12月，在本院经CT和B超检查确诊为复杂淋巴管畸形的患儿共9例，男5例，女4例。其中，K-T综合征1例，微囊型淋巴管畸形8例。发病部位：4例位于四肢，5例位于头面部。9例患儿均为其他方法治疗后仍不能好转或残余瘤体继续增长者。其中8例患儿曾行淋巴管畸形部分切除，病理检查确诊为淋巴管畸形，术后残余瘤体仍有生长；1例患儿为舌部淋巴管畸形，予以多次平阳霉素注射治疗仍不能好转。以上患儿均予以口服西罗莫司治疗。最小服药年龄7个月，最大13岁，其中初始服药年龄10岁以下的患儿有7例，10岁以上有2例。

1.2 治疗方法

治疗前均对患者局部病变类型及全身状况进行检查；口服西罗莫司剂量 0.05～0.10 mg/Kg·d，分 1～2次口服，连续服用3～6个月后停药；服药期间每个月复诊1次，复查血常规、B超，每2～3个月复查心肌酶谱、肝肾功能、电解质，并进行多普勒超声、CT或MRI检查。观察瘤体大小及并发症情况。

2 结果

9例患儿中，7例早期治疗的患儿治疗有效，瘤体体积缩小（侵犯肢体的患儿，肢体周径变小），皮肤张力变小，皮肤软组织变软；2例10岁后开始治疗的患儿疗效欠佳，瘤体无明显变化，仍继续缓慢生长。

所有患儿随访6～18个月，服药期间血常规、血糖、血压、心功能和肝肾功能检查均未发现明显异常，仅1例患儿出现免疫力下降情况，但可耐受。

3 典型病例

患儿，女，2岁1个月。出生后1个月时无意间发现左面部质软包块，呈囊性，包块生长缓慢，边界不清（图1A）。门诊予平阳霉素注射治疗，效果不佳，入院行“口腔颌面部淋巴管畸形切除术”。术后1年，患儿左颞部出现花生仁大小的质软包块，并逐渐增大至2.5 cm×2.5 cm，伴左眼球向外突出，左面部再次出现质软包块，大小约4.5 cm×4.5 cm，边界不清，表面皮肤正常，无压痛，无破溃。CT提示：左眼眶内、左颞部至面颊见异常软组织密度影，边界清楚，其内部密度较均匀，呈稍不规则团块状，肿块上至眶内肌锥内外，包绕左侧视神经，左侧视神经显示欠清，下至左下颌水平，部分紧邻左侧咬肌，上部局部向左侧颧弓内侧生长（图1B）。入院后再次行“左颞部、左颊部淋巴管畸形部分切除术”，因残留眶内瘤体，眼科会诊无法手术。术后1个月开始服用西罗莫司，剂量为1 mg/Kg·d，服药6个月后CT复查示眶内瘤体萎缩明显，眼球无突起（图1C）。服药期间患儿血常规、肝肾功能、电解质及心肌酶谱等均无明显异常，亦无免疫功能下降等情况。停药后随访半年瘤体无复发。

4 讨论

微囊型淋巴管畸形是发生于淋巴系统的一种少见的先天性良性增生，目前病因尚不明确[4]，瘤体边界不清、弥漫性生长，多表现为无痛性包块，但当出现出血、感染、淋巴液漏等并发症时，可出现相应的伴随症状[5]。该病可造成严重的面颈部畸形，给患儿及家长带来极大的心理负担；发生于眶周、眶内、耳部、耳周的病变可影响视觉和听觉；发生于舌体、软腭、咽旁的病变可造成言语、吞咽和呼吸困难。部分患儿可因反复感染、创伤或出血而致瘤体迅速增大，压迫邻近重要结构，如呼吸道、血管或上消化道等，严重时危及患者生命。

手术治疗曾是最主要的治疗手段，然而微囊型淋巴管畸形瘤体多侵及周围重要结构，或瘤体深达眶内，使得手术完整切除病变非常困难[6]。另外，手术还会出现出血、切口感染、面神经损伤和复发等并发症[7]。据文献报道，术后并发症发生率为12%～33%，而复发率则高达15%～53%[8-9]。在有效去除瘤体的同时，也要考虑对患者组织发育的影响，对患儿颜面外观及面部表情、言语、吞咽、咀嚼等功能的影响，同时还要考虑对患儿心肺系统、肝肾功能的影响以及对治疗的耐受程度。注射治疗也是常用的治疗方法之一，由于瘤体组织细小密集，药物注入后不易渗透，效果有限。因此，全局化考虑并合理科学地制定治疗方案，有助于在取得理想疗效的同时使不良反应发生率降到最低。目前，西罗莫司（Sirolimus）是被FDA批准的唯一的mTOR通路阻断剂，因其治疗脉管畸形效果优异而被广泛重视，其优点是疗效佳，不遗留瘢痕，可避免损伤重要组织结构，毒副作用小。

西罗莫司又名雷帕霉素（Rapamycin，RAPA）。哺乳动物雷帕霉素靶分子 （Mammalian target of rapamycin，mTOR），属于磷酸肌醇 3 激酶（PI3K）相关激酶家族，在细胞增殖生长和血管发生中起着关键作用[10]。Hou等[11]发现，mTOR通路可明显调控细胞周期，使瘤体弥漫性生长。而微囊型淋巴管畸形患儿由于基因突变导致mTOR通道增加。越来越多的研究发现，mTOR通道的阻断剂西罗莫司（Sirolimus），是一种mTOR通道的阻断制剂，通过显著抑制mTOR的表达可达到治疗囊型淋巴管畸形的目的。近年来，其治疗婴幼儿复杂脉管肿瘤的效果引起广泛重视，相应的药物试验已进入临床二期阶段[12]，具有高效、低毒、无神经毒性和肾毒性的特点。Hammill等[13]报道6例脉管异常患者，其中4例患儿为微囊型淋巴管畸形，1例为静脉畸形，1例为卡波西血管内皮瘤，服用西罗莫司2个月至2年不等，均取得了显著效果。本组中，7例10岁以下患儿服药效果好，2例10岁以上患儿效果较差，由此可见早期服用西罗莫司治疗儿童微囊型淋巴管畸形十分必要。

本研究采用小剂量（0.1 mg/Kg·d），并维持血药浓度（8～15 ng/mL）[12]。 西罗莫司常见的不良反应包括外周性水肿、发热、头痛、口腔黏膜溃疡、心动过速、腹痛、腹泻、贫血、高脂血症、肺炎、皮疹等，但大量临床试验发现其副作用有剂量/浓度依赖性，并且是可逆的，因此我们采用的治疗剂量对婴幼儿微囊型淋巴管畸形患儿是安全的[14]。

近年来通过研究，对西罗莫司的结构、性质、作用机制和应用有了一定程度的认识，也取得了阶段性的成果。该药用于治疗脉管畸形已8年多，对于大多数复杂脉管畸形，是一种安全有效的治疗方法。但对于微囊型淋巴管畸形，仍需要大样本量、多中心的进一步的研究，以更加了解其作用机制，并监测可能产生的迟发效应，以确保临床应用的安全性。