瘢痕疙瘩最新研究进展

王文波 综述 武晓莉 高振 审校

【提要】 瘢痕疙瘩是一种结缔组织过度增生的皮肤疾病，其发生可能与遗传、局部张力以及免疫内分泌有关，但瘢痕疙瘩确切的发病机制尚未阐明，没有对应的高效治疗方案，目前主要根据临床表现进行综合性治疗，以期获得最佳疗效。本文对近几年来瘢痕疙瘩的治疗方法和发病机制等的相关研究进展进行综述。

瘢痕疙瘩是一种成纤维细胞过度生长并分泌过多胶原而导致的纤维增生性疾病，为一种超过损伤边界的“类肿瘤样”生长的瘢痕[1]。瘢痕疙瘩主要好发于张力比较高的部位，例如胸骨柄、肩背及下颌等部位，极少发生退行性变化[2]。其发病原因复杂，包括遗传易感性、内分泌因素、感染、局部高张力，以及过度炎症反应等因素[3]。目前，瘢痕疙瘩的治疗方法较多，包括手术、放疗、药物注射和激光等，但治疗后易复发而使疗效不佳，且由于病理机制不清，无对因治疗。本文对瘢痕疙瘩的最新临床治疗与相关基础研究进展进行综述。

1 临床治疗进展

1.1 手术治疗

手术切除是治疗瘢痕疙瘩的主要方式，但单纯切除复发率很高，故多联合其他治疗，如放疗、药物注射和激光等。手术方式主要有①手术切除加减张缝合；②手术切除加全层植皮；③手术切除加局部皮瓣转移；④手术切除部分瘢痕加瘢痕疙瘩表皮回植；⑤皮肤软组织扩张术治疗瘢痕疙瘩。2016年，Ogawa等[4]报道使用穿支皮瓣修复切除瘢痕遗留的巨大创面，术后联合放疗，可有效控制瘢痕疙瘩复发。2018年，Liu等[5]报道使用减容术治疗双下颌瘢痕疙瘩，术后效果满意。2001年，Lee等[6]对24个瘢痕疙瘩进行次全切除术，减少瘢痕疙瘩体积，也可有效控制瘢痕疙瘩的复发。

1.2 药物治疗

2018年，中国瘢痕疙瘩临床治疗推荐指南推荐使用5-FU、糖皮质激素，以及利多卡因联合或单独注射治疗瘢痕疙瘩；此外，还提出可口服积雪苷片和曲尼司特胶囊用于瘢痕疙瘩的治疗，外用药物主要使用皮质激素类药物、积雪苷类药物、硅胶类药物和洋葱提取类药物[7]。除指南推荐药物之外，肉毒素注射治疗瘢痕疙瘩在体外实验及临床研究中被证实有效，可作为治疗瘢痕疙瘩的药物选择之一[8]，其机制主要涉及抑制瘢痕血管形成，抑制瘢痕细胞增殖，减轻局部炎症反应，局部注射减少肌肉张力以起到减张作用[9-10]。胶原酶注射治疗瘢痕疙瘩的研究显示，部分患者注射后副作用较大，因此该研究未有大规模的临床使用[11]。

1.3 激光治疗

多年来，激光一直被用于治疗瘢痕疙瘩。但是，单一激光治疗效果不理想，易复发。有研究采用Nd:YAG激光治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，参数是5 mm光斑，14 J/cm2，0.3 ms，每3～4周治疗一次，共治疗1年时间，治疗结束半年后复查，临床效果较好，但依然存在复发率较高的问题[12]。Cavalié等[13]将Er:YAG激光联合局部应用皮质类固醇霜治疗瘢痕疙瘩，复发率为22%，提示激光和激素联合治疗有协同作用。以往一般不主张应用CO2激光，因为单一使用CO2激光治疗易复发，且有可能加重病情。Azzam等[14]使用CO2激光治疗病理性瘢痕，术后6个月随访显示临床效果较好，其长期疗效尚有待观察。有报道认为，调Q激光可作为治疗瘢痕疙瘩的一种方法。Cassuto等[15]使用LBO激光（532 nm）联合硅胶外贴治疗瘢痕疙瘩，发现能获得较好效果。优福通半导体激光（意大利）治疗瘢痕疙瘩已在临床开展，但尚未有疗效报道。

1.4 放射治疗

放疗是恶性肿瘤的常规治疗方法，瘢痕疙瘩具有类肿瘤特性，放疗可减少瘢痕疙瘩手术切除后的复发。中国瘢痕疙瘩临床治疗推荐指南将放射治疗作为瘢痕疙瘩切除后预防复发的一线治疗方法[7]。同时，亦有大量文献认为放疗可预防瘢痕疙瘩术后复发。放射源主要推荐低能量电子线和低能量X线，由于同位素穿透皮肤能力有限，且副作用较多，不推荐作为主要的放射源[16]。放疗一般推荐术后24 h开始，总剂量控制在20 Gy以内，并且还需根据患者年龄、瘢痕疙瘩所在部位决定是否需要放疗及放疗剂量[17]。近年有研究认为可将调强放疗用于瘢痕疙瘩的治疗。调强放疗（IMRT）即调强适形放射治疗，是三维适形放疗的一种，要求辐射野内剂量强度按一定要求进行调节，简称调强放疗，将放射高剂量分布与靶区的形状完全一致，同时调节剂量强度，使靶区内各点剂量均匀，最大限度地减少周围正常组织及器官的照射剂量，避免身体正常组织遭受放射损伤[18]。调强放疗具有精确定位、精确计划、精确治疗等优势。

1.5 脂肪移植

脂肪来源的干细胞具有促进组织修复的功能，并具有免疫调节的作用。实验研究证实，脂肪干细胞对增生性瘢痕及瘢痕疙瘩成纤维细胞的病理表型具有抑制作用[19-20]，临床已其用于治疗增生性瘢痕的研究。其中，Xu等[21]使用乳化脂肪治疗增生性瘢痕，具有较好的临床效果。Klinger等[22]使用自体脂肪组织注射治疗增生性瘢痕，也获得了很好的临床效果。该方法可能是通过改变创伤修复过程中细胞外微环境，以阻止皮肤细胞过度增生，并影响细胞外基质过度沉积。这也许能成为瘢痕疙瘩治疗的有效途径。

1.6 冷冻治疗

冷冻法用于治疗瘢痕疙瘩已有几十年历史，该方法直接引起细胞损伤并破坏血管，使血流淤滞，导致组织缺氧，坏死和脱落。该疗法的副作用主要是表皮萎缩和色素沉着或脱失。现在主要有两种冷冻治疗方式，即喷式冷冻和冷冻针。有研究比较发现，冷冻针疗效明显优于喷式冷冻[23]。Bijlard等[24]报道，对于初发瘢痕疙瘩，使用冷冻针能减少瘢痕疙瘩的体积，其疗效可能更优于手术加激素的方法，但对于手术治疗或者皮质激素药物注射治疗后的瘢痕疙瘩复发患者，冷冻治疗的效果就不太理想了。

1.7 减张治疗

瘢痕疙瘩手术切除后，较大张力的切口处易出现瘢痕增宽甚至瘢痕增生，采用术后减张可抑制瘢痕增生及病理性瘢痕复发[25]。目前常用的减张方式包括皮下减张缝合、皮肤牵张器、减张胶布和减张器等。Wang等[26]报道切除瘢痕疙瘩后使用皮下减张缝合，可有效降低伤口张力，并有可能减少术后复发。减张胶布应用广泛，使用方便、易于更换，但多用于一些张力较小的手术切口，张力较大的手术切口则需使用减张器。陈立彬等[27]使用皮肤减张器，外贴于瘢痕疙瘩术后的皮肤切口处，将伤口张力转移至正常皮肤上，可有效减少伤口的局部张力，效果较好。

1.8 其他治疗

压力治疗、外用硅酮凝胶治疗对瘢痕疙瘩都有一定的疗效，但都不能治愈，一般作为其他治疗方式的辅助措施。Yeo等[28]证实，单纯微针治疗也可改善瘢痕疙瘩的临床症状。但该结论还需大量的临床实验加以验证。Wang等[29]报道使用体外振波治疗能达到与激素治疗相一致的效果，能减少胶原的形成，是一种潜在的瘢痕疙瘩治疗方式。同时，瘢痕疙瘩可用多种方式联合治疗，如5-FU注射联合CO2激光治疗病理性瘢痕[30]，PDL与Nd:YAG两种激光联合治疗瘢痕[31]，去炎松和维拉帕米联合治疗病理性瘢痕[32]，以及化疗联合放疗等。

2 基础研究进展

2.1 免疫因素

较早期的文献推测瘢痕疙瘩是一种自身免疫性病变。有研究发现，瘢痕疙瘩组织的IgG水平较正常组织和普通瘢痕显著增加[33]。Kischer等[34]报道瘢痕疙瘩组织提取物中IgG、IgA及IgM均显著高于正常皮肤，同时瘢痕疙瘩患者体内存在着成纤维细胞的抗核抗体[33]。这些研究都提示瘢痕疙瘩的形成可能是一种局部免疫反应过程。相关研究还显示，瘢痕疙瘩中T细胞、朗格汉斯细胞、B细胞以及巨噬细胞的数量都较正常组织及普通瘢痕高[35-36]，表明瘢痕过度增殖与免疫有密切关系。瘢痕疙瘩的免疫异常还可能与功能T细胞比例失衡有关[37-38]。Murao等[37]报道CD4+调节T细胞的比例在瘢痕疙瘩中较低，其与瘢痕疙瘩成纤维细胞共培养时，可降低成纤维细胞的胶原合成。

2.2 局部张力因素

临床上，病理性瘢痕好发于张力较高的部位，如前胸部、背部、肩胛区等，均为日常活动中间断或持续处于张力较大环境下的部位。机械张力可通过细胞膜表面的机械力敏感离子通道、G蛋白偶联受体、丝裂原活化蛋白激酶以及整合素，将机械力信号转化为化学信号，如TGF-β/Smad通路、TNF-α/NF-κB 通路、Wnt/β-连环蛋白通路等[2]。 Hsu 等[39]证实张力还可通过CAV1影响瘢痕疙瘩相关纤维化蛋白的表达。持续存在的张力可刺激成纤维细胞增殖，胶原纤维堆积形成增生性瘢痕。Aarabi等[40]在小鼠背部皮肤模拟人皮肤的张力环境形成了增生性瘢痕，类似于人类瘢痕。但瘢痕疙瘩由于没有动物模型，暂时没有动物体内实验来证实张力对瘢痕疙瘩的影响。张力部位较大的部分往往是最易复发[17]。同时，在一定时期内持续减少切口两侧的张力，可有效降低病理性瘢痕的发生，提示张力在瘢痕疙瘩的发展中起着重要作用。

2.3 内分泌因素

临床观察到，压力、熬夜、喜食肉类、雄激素过高、油脂分泌旺盛及多囊卵巢综合症患者易患瘢痕疙瘩，并会加重局部痛痒症状及使瘢痕增多增大。在妊娠期，瘢痕疙瘩有明显的症状加重和体积增大倾向。以上结果提示，瘢痕的形成与内分泌的改变有一定关系。Ford等[41]发现，瘢痕疙瘩组织中雄激素高于邻近正常皮肤和其他瘢痕，而雌激素及孕激素水平则降低；一般瘢痕的雄激素水平为瘢痕疙瘩的1/10，而雌激素和孕激素几乎测不出。因此，他们认为局部高水平的雄激素代谢在瘢痕疙瘩的形成中具有一定的作用，甚至是主要作用。雄激素受体在瘢痕疙瘩组织中的表达比正常组织高，提示抗雄激素治疗或可作为瘢痕疙瘩治疗的一种方式[42-43]。我们在临床上观察到瘢痕疙瘩患者在孕期时，其病灶增大明显，而分娩后症状缓解。也有文献报道瘢痕疙瘩患者在怀孕时出现瘢痕增生[44]。孕期由胎盘产生的雌激素可能是瘢痕疙瘩扩散性生长的原因之一，雌激素可改变酸性黏多糖的聚合反应，从而引起黏多糖湿度的增加及含量增加，导致瘢痕疙瘩产生[45]。这些结果提示，雌、雄激素在瘢痕疙瘩的发生发展中都可能具有一定的作用。

2.4 遗传因素

一些瘢痕疙瘩患者具有家族史，提示瘢痕疙瘩的发生与遗传因素有关[46]。有研究提出常染色体显性遗传模式，可能是病理性瘢痕的重要发病机制[47-48]。而Omo-Dare[49]对一些小家系进行分析，认为该病为常染色体隐性遗传。Marneros等[48]研究发现，在2p23、7p11染色体上存在瘢痕疙瘩的敏感位点。Saed等[50]发现p53抑癌基因的突变可能与该病发生有关。Glass[46]总结了日本人、非裔美国人及汉族人口中瘢痕疙瘩患者基因突变位点，包括NEDD4、MYO1E及MYO7A等基因。近期文献报道瘢痕疙瘩患者的表观遗传学发生改变，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA[51]，提示表观遗传学的变化也可能起到重要作用，这仍需后续研究的证实。

2.5 瘢痕疙瘩干细胞

瘢痕疙瘩中可能存在瘢痕疙瘩干细胞[52]。瘢痕疙瘩患者的皮肤内可能构成一种病态的微环境，能够诱导正常的皮肤干细胞转变为瘢痕疙瘩干细胞。Zhang等[53]采用单细胞克隆法从瘢痕疙瘩组织中分离出了肿瘤样干细胞，并提出炎症因子IL-17/IL-6能导致滞留在瘢痕疙瘩环境中的间充质类干细胞转化为病理性的瘢痕疙瘩干细胞。Bakry等[54]比较了一般瘢痕组织和瘢痕疙瘩边缘皮肤，后者的CD34和c-KIT均高表达，提示造血干细胞可能与瘢痕疙瘩浸润性生长的机制有关。现在的研究认为，瘢痕疙瘩的发展绝不是单一细胞所致，瘢痕疙瘩中上皮细胞和内皮细胞中同样有可能存在干细胞。

3 总结

瘢痕疙瘩最佳的治疗方案是多种方式的联合应用，但目前仍无法根治。原因在于瘢痕疙瘩的发病机制不清，除上述的一些可能的机制外，尚有内皮细胞功能失调学说[55]、系统性神经内分泌免疫系统紊乱学说[56]等；同时，由于缺乏瘢痕疙瘩动物模型，阻碍了瘢痕疙瘩基础研究和临床治疗的发展。但是，随着瘢痕疙瘩发病机制研究的逐步深入，针对性治疗措施可能会逐渐出现。有研究发现部分植物提取成分对病理性瘢痕细胞具有抑制作用，而且不断有新的植物成分被报道[57]，可能成为今后治疗瘢痕疙瘩一种方法。另外，瘢痕疙瘩具有类肿瘤特性，靶向精准治疗模式也可被借鉴，并用于瘢痕疙瘩的治疗[1]。今后干细胞也可能被用于治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩[58]。