滇药龙血竭对冠脉介入术后再狭窄的防治展望

张学娅，饶宇东，张 颖，杨昆蓉，周 豪，倪 伟

（昆明医科大学第一附属医院中医科，云南 昆明 650032）

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是治疗冠心病（coronary heart disease，CHD），尤其是急性心肌梗塞的主要方法，其有效挽救了大量CHD患者的生命。但术后支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）却制约了该技术在临床上的推广及运用。研究报道，术后3-6月内靶血管再狭窄高达30-50%，即使在药物洗脱支架应用后，仍有5-10%的再狭窄率[1]。狭窄后再次手术增加患者痛苦及经济负担，因此再狭窄的防治仍然具有重要意义。对ISR的研究已成为冠状动脉介入与基础医学领域的热点[2]。抗ISR的药物研究开发，依然是目前PCI研究中的核心问题[3]。

ISR的发生机制目前认为是多因素参与的结果。多数学者认为：ISR是一个损伤反应后新生内膜增殖与血管重构的过程，其中血管内皮细胞的损伤及炎症反应是ISR的启动因素，血管平滑肌细胞的过度增殖与迁移，血管新生内膜的过度增生是其形成的中心环节，并且血栓形成也起一定作用[4]。可以说，血管内皮细胞损伤是ISR的始动环节，而炎性体在介导这一过程中起着重要作用[5]。因此，理想的抗ISR药物应当满足以下三个条件：具有抑制血管内膜细胞增生作用，良好的抗炎作用，高度内皮保护活性[3]。目前已经成功开发并进入临床使用的雷帕霉素及紫杉醇等药物涂架展示出了良好抗ISR前景，也为研制新的抗ISR展示了研究方向[3]。而滇药龙血竭（Dragon’s Blood，DB）的药理作用涵盖上述药物的特性，具备抗ISR的三个条件，并兼备降糖降脂，抑菌镇痛等作用，具有进一步研究意义。

血竭是传统名贵中药，是棕榈科植物麒麟竭果实和藤茎中的树脂。其性味甘、温、咸、平，具有活血化瘀，消肿止痛，收敛止血之功效。《本草纲目》记载：“麒麟竭，木之脂液，如人之膏血，其味甘咸而走血，盖手足厥阴药也。肝与心包皆主血故尔。”1972年我国著名植物学家蔡希陶先生在云南首次发现了能够提供血竭的植物资源龙舌兰科剑叶龙血树，其后在广西也发现了该龙血树资源，因此定名为“龙血竭”（DB）。其主要含有黄酮类、皂苷类、酚类、有机酸、酯类、多糖和挥发油等成分。DB用于治疗心血管疾病疗效确切，具有降低心肌耗氧量，增加冠脉血流量，降低血粘度，抑制血栓形成，保护心肌，改善心肌损伤，防治心律失常等作用[6]。DB具有抗炎镇痛，改善微循环，抗氧化，降脂降糖等药理活性，与抗ISR药物活性具有契合点。

1 抗炎镇痛作用

炎症反应是导致动脉粥样硬化发生的重要因素，也是ISR 发生的重要机制，并且炎症反应程度又与新生内膜增生程度明显相关。因此抗炎治疗是ISR防治的重要手段。现代研究表明，血竭具有抗炎作用的同时，还具有较好的镇痛作用。陈林芳等人的研究表明，血竭对小鼠二甲苯引起的耳廓肿胀有抑制作用，对大鼠肉芽肿模型有抗炎作用[7]。陈素等采用小鼠热板实验、冰醋酸致小鼠扭体实验和二甲苯致小鼠耳肿胀实验，发现DB及其总黄酮具有显著的抗炎镇痛作用[8]。他们还发现，DB及其总黄酮能显著提高小鼠热刺激痛阈，减少冰醋酸致小鼠扭体反应，降低神经干动作电位幅值，延长不应期，减慢传导速度，说明DB及其总黄酮具有显著的镇痛作用，DB总黄酮应是DB镇痛的主要有效部位。该实验还表明，纳洛酮拮抗实验中纳洛酮不影响DB总黄酮对小鼠热刺激痛阈的提高，提示DB的镇痛机制与阿片受体无关。

2 对血管平滑肌细胞增殖的作用

ISR形成的晚期主要是血管壁中层大量纤维组织增生引起的血管重构。血管的重构包括负性重构和正性重构，ISR是由负性重构引起的[2]。研究表明，DB具有促进组织修复作用。例如：DB凝胶剂对小鼠创伤模型具有明显组织修复作用[9]。DB软膏制剂具有促进大鼠急性皮肤创伤愈合的作用，且创伤愈合时间与龙血竭多酚性成分含量有关。DB促进组织修复的作用机制可能与血管细胞增殖相关。张宪发等研究表明，DB可以明显刺激创面TGF-β1的表达，促进ESCs的增殖分化，有利于创面的再上皮化；还可以促进P物质的表达，通过调节创伤组织神经肽的途径促进创面愈合。林洪瑞等研究表明，DB能通过提高表皮细胞生长因子和血管内皮生长因子，促进血管新生及改善血液供应，从而提高大鼠随意皮瓣的成活率[10]。DB在小鼠触须创面愈合过程中具有祛淤生肌，促进血管内皮生长因子表达的作用。这些研究表明，DB能够促进血管平滑肌细胞增殖的作用，但尚不能证明，是促进血管的正性重构还是负性重构。而抗ISR是血管的正性重构，因此，DB是否具备细胞增殖的双向调节作用尚需进一步深入研究。

3 微循环的改善作用

冠脉支架植入术后血栓的形成是导致ISR形成的机制之一。因此，抗凝治疗在急性冠脉综合征治疗策略中起着重要作用。抗血栓治疗对手术后预防ISR具有重要意义。血竭被誉为“活血圣药”，兼具活血化瘀，止血收敛的作用。现代研究表明，DB具有抗凝、改善微循环、止血的作用。DB中的主要成分龙血素A能够抑制大鼠体内、体外血栓的形成，延长大鼠的体外凝血时间，降低大鼠全血粘度、血浆粘度、红细胞压积和纤维蛋白原含量，对血小板的聚集有显著的抑制作用。DB能改善慢性血瘀证兔模型的血液流变学特性，调节一氧化氮与内皮素平衡。辛念等通过对血瘀模型大鼠血小板粘附、聚集、释放功能的影响实验，证明血竭具有明显的抑制血栓形成作用，并能部分改善血小板功能。向金莲等用家兔和小鼠对血竭原粉进行活血、止血作用研究，发现血竭能明显缩短小鼠的出血时间和凝血时间，对血小板聚集有明显的抑制作用，具有活血和止血的双向调节作用。

4 抗氧化作用

炎症反应导致氧自由基大量产生引发氧化反应，进一步加重炎症反应与血管内皮损伤。现代研究表明，DB具有抗氧化作用。王笑宇等发现，DB中的主要成分龙血素A能够显著抑制大鼠心肌细胞凋亡，并可增强内源性抗氧化酶SOD活性并且降低丙二醛（MDA）含量。DB可以通过影响Bcl-2从而达到抑制细胞凋亡的作用。师梅梅等研究表明，DB胶囊能够清除DPPH、O2-·和·OH自由基，具有一定的还原能力，并且可以有效抑制Fe2+诱导的脂质过氧化反应和β-胡萝卜素/亚油酸的自氧化，具有明显的体外抗氧化活性。

5 改善血脂代谢

血胆固醇以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度升高是再狭窄的独立危险因素。因此降低冠脉介入手术患者血脂水平对ISR防治具有重要意义。朱名毅等对高脂模型大鼠进行血竭干预，发现血竭具有调节高脂血症大鼠的脂代谢，降低血脂的作用。张汝学等通过观察血竭对糖尿病大鼠模型血竭总胆固醇，甘油三酯，高密度脂蛋白胆固醇的作用，发现血竭具有一定的降脂作用。血竭降血脂的机制研究发现，血竭提取物可通过改善斑块内部成分来稳定易损斑块，其机理与调节血脂、抑制清道夫受体CD36mRNA的表达有关。

6 降糖作用

胰岛素依赖型糖尿病是支架置入术后ISR发生的独立危险因素，这可能是由于胰岛素抵抗致内皮功能不全并导致平滑肌细胞增殖，造成冠状动脉内膜增生，导致ISR的发生。张汝学等通过观察血竭对糖尿病大鼠模型血糖的作用，发现血竭具有明显的降糖作用。刘培培等研究表明，DB提取物对正常小鼠血糖无明显影响，但能够降低糖尿病模型小鼠的血糖，其降糖作用可能与具有较强的a-葡萄糖苷酶的抑制活性及促进胰岛素分泌的作用有关。

7 抗感染作用

冠脉介入手术是一种侵入性手术，因此控制感染是创面处理的重要部分。DB本身是由龙血树等植物的分泌是为了抵抗机械损伤，抗微生物侵染所产生的一种应继续防御反应的产物，因此，DB具有抗菌，抗病毒，抗真菌活性。研究表明，DB和蜘蛛香联合用药后，对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌和白色念珠菌，均具有良好的协同抗菌作用。体外实验证明，血竭提取物对近平滑念珠菌和须癣毛癣菌等真菌均有抑制作用。

8 展 望

DB是一味名贵传统中药，已经在我国滇南及广西得到了有效种植，改变了我国过去全部依赖于进口的被动境况。如何开发和利用好这些珍贵药材对发展我国植物类药物具有重要意义。DB在药物活性成分，药理研究等方面已经取得很大研究进展。临床上，DB已经广泛运用于心血管疾病，痔疮，妇科，外科手术，糖尿病，压疮等疾病的治疗。急性和长期毒性实验表明，DB是低毒物质，不会对机体产生不良影响。因此，基于DB具有抗炎、镇痛、改善微循环、抗氧化、降脂降糖等药理活性，与抗ISR药物活性具有契合点，我们认为滇药DB在预防ISR方面可能具有应用前景。

[1] 徐惠梅,海锦歌.支架内再狭窄的中医药研究进展[J].黑龙江中医药,2013,4:8-9.

[2] 郭瑞光,王喆琨,苗积国.冠状动脉支架内再狭窄的研究进展[J].中国当代医药,2013,20(23):29-31.

[3] 赵华祥,黄 仙,喻 卓.昆明山海棠提取物预防冠脉介入术后再狭窄的最新研究进展[J].临床医学,2017,37(3):119-121.

[4] 刘金学,张高星.抑制内膜增生,任重而道远[J].心血管病学进展,2012,33(1):113-117.

[5] 贺 嘉,彭道泉.炎性体与动脉粥样硬化[J].中国心血管杂志,2012,17(5):391-393.

[6] 王若琦,张子龙.血竭的心血管保护作用机制研究进展[J].国际中医中药杂志,2011,33(12):1140-1142.

[7] 陈林芳,任杰红.血竭的药效学研究[J].云南中医中药杂志,1999,20(1):31-33.

[8] 陈 素,吴水才,曾 毅,等.龙血竭总黄酮抗炎镇痛作用及其镇痛机制探讨[J].时珍国医国药,2013,24(5):1030-1032.

[9] 石 聪,张兰春,余晓玲等.龙血竭凝胶剂的制备及对创面组织的修复作用[J].中国实验方剂学杂志,2015,21(2):156-160.

[10] 林洪瑞,毕佳琦,韩福军,等.龙血竭对大鼠皮瓣存活影响的实验研究[J].中华手外科杂志,2016,32(3):225-227.