系统性硬化症临床研究进展

2018-01-12周佳鑫李梦涛

中华临床免疫和变态反应杂志 2018年6期

周佳鑫，侯勇，李梦涛，徐东

第五届系统性硬化症国际大会(5th Systemic Sclerosis World Congress)于2018年2月15日至17日在法国西南部城市波尔多举行。在为期3天的会议中，来自世界各地的临床医生和研究者们就系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)的发病机制、诊断、治疗和预后方面的研究和进展进行了热烈的讨论。

1 实验室检查及影像学

SSc的发病机制目前仍未完全清楚，纤维化为SSc的重要临床特征之一，而既往研究提示趋化因子受体CXCR3和CXCR4均参与了纤维化的发生。Weigold等[1]通过ELISA法比较了327例SSc患者和234例健康者血清抗-CXCR3和抗-CXCR4抗体水平，并与SSc患者的临床资料进行对比分析。结果提示，与局限性皮肤型SSc患者和健康对照相比，弥漫性皮肤型SSc患者中抗CXCR3抗体和抗CXCR4抗体的水平均明显升高。并发肺间质病变的SSc患者的抗CXCR3抗体和抗CXCR4抗体水平整体高于未并发肺间质病变的SSc患者。有意思的是，在明确并发肺间质病变的SSc患者中，与肺功能稳定者相比，那些肺功能恶化的患者的抗CXCR3抗体和抗CXCR4抗体的水平反而更低，具体机制还有待进一步研究。

斯坦福大学等中心研究人员在一项SSc患者的前瞻性队列(PHAROS)中，分析了32例有肺动脉高压风险的患者(下列三项中符合任何一项：(1)DLCO<55%预计值，且FVC>70%预计值；(2)FVC/DLCO比值>1.6；(3)超声心动图测右室收缩压≥40 mm Hg)以及47例确诊肺动脉高压患者(通过右心导管检查)的临床资料和血清趋化因子CXCL5和CCL5的水平。结果提示趋化因子CXCL5和CCL5的水平偏低与发生肺动脉高压相关，测量这两种趋化因子的水平可能有助于判断哪些SSc患者需要尽早行右心导管检查[2]。

Mavrogeni等[3]进行的一项多中心的研究中，对150例有心律失常史的SSc患者[84%为女性，平均年龄(54.3±13.8)岁]在研究入组后10～60 d内行24 h动态心电图和心脏核磁共振检查，包括测量左/右心的功能、使用T2加权STIR相评估心脏水肿，使用T1延迟钆增强显像来评价心脏替代性纤维化，同时分析了患者的临床和实验室指标。70%的患者研究期间至少又发作一次心律失常，在所有的磁共振参数中，提示水肿的T2加权STIR相和提示纤维化的T1延迟钆增强显像在判断SSc患者心律失常方面的价值最大。

2 治疗

Selexipag是一种新型选择性口服前列环素受体激动剂，近期被批准用于WHO心功能Ⅱ/Ⅲ级的肺动脉高压患者的长期治疗。在一项多中心、随机、双盲，安慰剂对照的Ⅱ期研究中，74例有雷诺现象的SSc患者按照1∶1的比例被随机分至安慰剂组(38例)和Selexipag组(36例)。在前3周的滴定期内，根据受试者的耐受情况将研究药物或安慰剂加至患者能耐受的最大剂量(不超过1 600 μg/次，每天2次)，之后进入5周的剂量维持期。研究的主要终点为在剂量维持期患者每周平均发作雷诺现象的次数。结果提示，在维持治疗期，安慰剂组和Selexipag组每周平均发作雷诺现象的次数差异无统计学意义[4]。

2018年发表在新英格兰医学杂志上的SCOT研究，Sullivan等[5]比较了清髓CD34选择性自体造血干细胞移植与静脉环磷酰胺在硬皮病患者的疗效。研究共纳入75例成年(18～69岁)重度硬皮病患者并进行随机分组，其中36例患者接受清髓自体干细胞移植，39例接受静脉环磷酰胺治疗(共12个月，首剂500 mg/m2体表面积，之后11个月为每个月750 mg/m2体表面积)。结果显示，在54个月后，移植组综合评估分数要优于环磷酰胺组(67%比33%，P=0.01)，同时移植组的无事件生存率要优于环磷酰胺组(79%比50%，P=0.02)。在72个月后，移植组的无事件生存率(74%比47%，P=0.03)以及总体生存率(86%比51%，P=0.02)均优于环磷酰胺组。在54个月后，移植组有9%的患者重新接受了改善病情抗风湿药物(DMARDs)治疗，而环磷酰胺组有44%的患者重新接受了DMARDs治疗。关于治疗相关的死亡率，移植组在第54个月和第72个月分别为3%和6%，而环磷酰胺组均为0%。研究认为，清髓自体造血干细胞移植可使硬皮病患者无事件生存以及总生存期延长，代价为不良反应的增加。在本次会议的开场演讲中，有研究对SCOT研究中接受移植患者的SSc患者进一步进行了分子水平的研究，结果发现，与环磷酰胺组相比，在移植组中两种与SSc相关的分子特征(干扰素和中性粒细胞转录因子)在RNA和血清蛋白水平均有明显的降低，两组之间存在统计学差异[6]。

妥珠单抗是近期治疗SSc的热点药物之一。已结束的妥珠单抗治疗SSc患者的2期随机、双盲、安慰剂对照研究(faSScinate研究)，在第48周研究终点时，与安慰剂组相比，尽管在统计学上差异无明显意义，仍观察到妥珠单抗组患者在改良Rodnan评分(mRSS)和预计用力肺活量(%pFVC)方面有一定改善[7]。而在延展试验中，所有患者均接受妥珠单抗162 mg每周1次皮下注射共48周[8]。有24/44(55%)的安慰剂转妥珠单抗组患者及27/43(63%)持续接受妥珠单抗组的患者完成了96周的试验。结果显示，与基线值相比，安慰剂组在第48周时mRSS评分平均下降3.1分，而妥珠单抗组在第48周时的mRSS评分下降5.6分；在第96周时，安慰剂转妥珠单抗组患者的mRSS评分下降9.4分，而持续接受妥珠单抗组的mRSS评分下降9.1分。在所有完成96周试验的患者中，10/24例安慰剂转妥珠单抗组患者及12/26例持续接受妥珠单抗组患者有%pFVC下降；无一例患者的%pFVC下降超过10%。研究认为，在安慰剂转妥珠单抗组可以观察到皮肤评分的改善和FVC的稳定，而在持续治疗组皮肤评分的改善和FVC的稳定可持续存在[8]。

来自EUSTAR的一项关于利妥昔单抗治疗SSc患者的回顾性多中心观察性研究，共纳入了248例接受利妥昔单抗治疗的SSc患者，其中70例(28%)为男性，150例(65%)为弥漫性皮肤型SSc患者，54%的患者抗拓扑异构酶抗体阳性，71%的患者有肺纤维化[9]。使用利妥昔单抗的指征首先为肺部受累(56%)，其次为关节受累(42%)和皮肤病变(30%)。在基线时，有175例患者接受了皮质激素治疗，132例患者接受DMARDs治疗，平均随访(2.4±1.9)年。在所有患者中，经利妥昔单抗治疗后，mRSS评分从(15±11)分降至(10±8)分(P<0.01)。对于那些基线用力肺活量(FVC)<70%的因肺部病变接受利妥昔单抗治疗的SSc患者，FVC可从基线的(56±9)%增至(59±12)%(P=0.02)，早期SSc患者的效果更好。对于关节受累的SSc患者，经利妥昔单抗治疗后肿胀及压痛的关节数均明显减少。所有的患者中有45例可停用激素，其他患者的平均激素剂量可由泼尼松10 mg每天降至7 mg。有78例(31%)出现不良反应，其中35例(14%)出现严重不良反应，并有10%的患者因严重不良反应停用利妥昔单抗。6例患者死亡；76例患者出现感染，其中20例因感染住院。

一项多中心、双盲、平行队列、随机对照的研究(SLS-Ⅱ)，共入组142例SSc并发肺间质病变的患者，其中一组接受吗替麦考酚酯(N=69，目标剂量1 500 mg/次，每天2次)治疗共24个月，另一组接受口服环磷酰胺(N=73，目标剂量2 mg/kg·d)治疗共12个月，之后安慰剂共12个月[10]。研究的主要终点为经数学模型校正后的在第24个月时患者用力肺活量占预计值的百分比(FVC%)改变情况。有126例患者(吗替麦考酚酯组和环磷酰胺组各63例)最终纳入分析。结果显示，从基线到24个月时，吗替麦考酚酯组和环磷酰胺组的校正后FVC%分别改善了2.17和2.86(P=0.24)，吗替麦考酚酯组的不良反应更少。Volkmann等[11]进一步对比参与SLS-Ⅰ的安慰剂组(接受安慰剂治疗1年)和参与SLS-Ⅱ吗替麦考酚酯组(接受吗替麦考酚酯治疗2年)。两组入组标准基本相同。研究主要终点是FVC%，关键次要终点包括DLCO占预计值的百分比、mRSS评分和呼吸困难。在基线期，SLS-Ⅱ的吗替麦考酚酯组(n=69)和SLS-Ⅰ的安慰剂组(n=79)在男女比例、病程、SSc亚型、皮肤病变程度和FVC%均无明显统计学意义的差异。与SLS-Ⅰ的安慰剂组相比，SLS-Ⅱ的吗替麦考酚酯组患者的年龄稍高、DLCO占预计值的百分比更高。经校正基线疾病严重程度后，与安慰剂组相比，吗替麦考酚酯组治疗两年后的FVC%(P<0.000 1)、DLCO占预计值百分比(P< 0.000 1)、mRSS评分(P< 0.000 1)和呼吸困难(P=0.011 2)明显改善。以上研究为吗替麦考酚酯治疗系统性硬化症相关间质性肺病提供了依据。

尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，目前已被批准用于特发性肺纤维化(IPF)的治疗。目前一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验(SENSCISTM研究)已于2017年完成患者入组，我国亦有多家单位参与，旨在评价尼达尼布治疗SSc相关间质性肺病的效果。吡非尼酮是一种具有广谱抗纤维化作用的吡啶类化合物，也已被批准用于IPF的治疗。有一些小规模的病例报告提示吡非尼酮可能会有助于治疗SSc相关间质性肺病[12-13]。目前国内一项关于吡非尼酮治疗SSc相关间质性肺病的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床试验也已经启动。以上两项研究的结果均值得期待。

3 预后

来自瑞士苏黎世大学的Wijngaarden等[14]的一项有408例SSc患者的前瞻性队列研究发现，在SSc患者中，除年龄和一氧化碳弥散量(DLCO)之外，N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平和左心室整体纵向应变(Global longitudinal strain)与患者总体死亡率及心血管事件均呈强相关，提示可以用这些指标来对患者进行危险分层并指导诊治。

在EUSTAR研究中，研究者前瞻性的收集并分析了弥漫性皮肤型SSc患者皮肤病变进展与患者内脏损害之间的相关性[15]。入组标准包括：诊断明确的弥漫性皮肤型SSc、自2009年起基线访视时mRSS评分≥7分、基线访视后一年访视时有明确的mRSS评分、≥1次可靠的年度访视。皮肤病变进展定义为在1年内mRSS评分升高大于5分且较基线值≥25%。预后定义为在任何一次访视时出现下列一项：(1)肾危像；(2)FVC下降≥10%；(3)左室射血分数(LVEF)<45%，对于基线时LVEF<50%的患者其LVEF下降超过10%；(4)超声心动图提示肺高压；(5)死亡。共纳入了1 022例患者，平均随访时间为3.37年，其中78例(7.6%)患者存在皮肤病变进展。皮肤病变进展组患者的FVC下降≥10%的比率(52.6%比35.2%，P=0.001)，LVEF变差的比率(6.3%比1.9%,P=0.037)和病死率(15.4%比7.3%，P=0.003)均明显高于非皮肤病变进展组。研究认为弥漫性皮肤型SSc患者皮肤病变进展与肺功能下降、心脏情况进展以及整体生存率下降相关。

在一项法国的大规模临床研究中，研究人员分析了从2000年1月1日至2011年12月31日所有法国硬皮病患者的死亡证明，分析患者死因[16]。结果提示，在此期间，SSc患者死亡人数为2 719例，其中1 608例患者的死亡与SSc直接相关，1 111例患者的死亡与SSc间接相关。患者的平均死亡年龄为(71.4±21.8)岁，女性/男性的比例为3.8∶1(2 157例女性，562例男性)。死亡原因，心脏因素占31%，肺部受累占18%，感染占11%，肿瘤占9%。随着时代的发展，死亡患者中与SSc不相关的比率逐渐降低，相应的与SSc相关的比率则逐渐增加。