缺血性卒中药物防治相关中国指南的系统评价

乔寒子，廖文静，倪小佳，朱庆斌，林浩，罗旭飞，陈耀龙，3，4，蔡业峰

缺血性卒中是指由于脑组织局部供血障碍引起脑组织缺血、缺氧，从而导致脑组织坏死、软化的脑血管疾病，占全部卒中的70%～80%[1]。卒中已成为我国居民的首位死因，并以每年8.7%的速率增长[2]。目前药物治疗是其中一项主要的防治措施。为进一步规范临床诊治，国内相关指南对卒中药物的具体应用提供了推荐意见，然而不同指南之间在证据的来源、推荐意见和方法学质量等方面略有差异，在一定程度上影响了临床医生的决策。本研究旨在系统检索与评价近5年来缺血性卒中药物防治相关中国指南，以期为临床医生合理选用指南提供参考，对今后国内同类指南的研制亦有一定的指导价值。

1 资料与方法

1.1 纳入标准和排除标准

1.1.1 纳入标准 ①指南类文献，包括指南、专家共识、科学声明、标准、规范；②推荐意见报告药物治疗急性缺血性卒中的文献；③推荐人群为中国人群；④2012-2017年发表。

1.1.2 排除标准 ①指南的简化版、草案、述评、解读、综述、旧版本、书籍；②外文指南的中译版；③重复发布或无法获取全文的文献；④推荐人群的年龄＜18岁。

1.2 检索策略 计算机检索国内平台（CBM、CNKI和WanFang、丁香园、医脉通、网上购书平台、国内学会网站、国家标准文库共享平台）和国外平台（Pubmed、NGC、GIN、WHO及国外学会网站），检索已发布的中国卒中指南，检索时限为2012年1月-2017年5月。

1.3 文献筛选、资料提取及纳入指南的质量评价 由2位研究者独立进行文献筛选、数据提取和质量评价，若有分歧则通过讨论或交第三方裁定来解决。文献筛选首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以决定最终是否纳入。资料提取信息包括指南名称、制定机构、指南推荐意见及证据分级。

采用临床指南研究与评估系统Ⅱ（AGREEⅡ）评价指南的方法学质量[3]。AGREEⅡ由范围和目的、参与人员、制定的严谨性、清晰性、应用性和编辑的独立性6个领域组成。6个领域共包含23个条目，每个条目均从1分（非常不赞同）到7分（非常赞同）进行评分，得分越高代表该指南越符合该条目的标准。

2 结果

2.1 纳入指南基本特征 初检共获得相关文献9490篇，通过逐层筛选最终纳入19篇指南。最终纳入的19篇指南大概具备以下基本特征：①指南名称以“指南”和“专家共识”命名为主，另外还有以“规范”“标准”“科学声明”命名的指南；②参与指南制定的机构主要有中国卒中学会、中华医学会神经病学分会、国家卫生和计划生育委员会脑卒中防治工程委员会等；③16篇是原创，3篇是更新版。

2.2 纳入指南的AGREEⅡ评分 纳入的19篇指南在AGREEⅡ六个领域的平均得分率分别为60%、19%、26%、55%、23%、2%（表1）。大部分指南描述总目的和卫生问题较明确，得分最高；所有指南在制定过程中均缺少方法学家的参与和目标人群的观点；多数指南的制作缺乏严谨性，仅简单提及检索方法、证据选择等信息，且指南外审的相关信息在所有指南中均未提及；各指南表达明确清晰，得分较高；多数指南的应用性不够深入，未考虑实际应用指南时存在的潜在问题；编辑独立性领域的得分最低，仅1篇指南公开声明利益冲突。AGREEⅡ各领域和总体评分相见表1。

2.3 指南推荐内容主要共识与差异

2.3.1 促使闭塞动脉再开通

2.3.1.1 发病3 h内 对于发病3 h内的缺血性卒中患者，有指南认为应按照适应证和禁忌证严格筛选，符合溶栓适应证的患者应尽快静脉给予重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）[4-5]。

2.3.1.2 发病3～4.5 h内 对于发病在3～4.5 h内的缺血性卒中患者，若符合适应证，应尽快静脉给予rt-PA（Ⅰ级推荐，B级证据）[4-5]。

2.3.1.3 发病在6 h内 有指南一致认为在没有条件使用rt-PA且发病在6 h内的情况下，可按照适应证和禁忌证严格选择患者，并考虑静脉给予尿激酶（Ⅱ级推荐，B级证据）[4-5，8]。

2.3.2 预防血栓延展

2.3.2.1 非心源性栓塞性卒中/短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者的抗栓治疗 ①对于发病在24 h内，具有卒中高复发风险[ABCD2（Age，Blood pressure，Clinical features，Duration，Diabetes）评分≥4分]的急性非心源性TIA或轻型缺血性卒中患者[美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分≤3分]，较多指南赞同尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗，疗程为21 d[9，12-15]。部分指南推荐在双抗的疗程中氯吡格雷首日负荷量300 mg，随后氯吡格雷单药治疗75 mg/d，总疗程为90 d（Ⅰ级推荐，A级证据）[9，14]。②对于发病30 d内伴有症状性颅内动脉严重狭窄（狭窄率70%～99%）的缺血性卒中/TIA患者，一些指南主张尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗，疗程90 d[12-13，15]，证据级别均为B级，但推荐强度存在Ⅰ级和Ⅱ级之分。其中有指南推荐具体用法为阿司匹林（325 mg/d）联合氯吡格雷（75 m/d），持续90 d（Ⅰ级推荐，B级证据）[15]。③对于发病1周内症状性颅内外大动脉狭窄且经颅多普勒超声监测发现有微栓子信号（microembolic signal，MES）的患者，包括缺血性卒中（NIHSS≤8分）或TIA，有指南推荐给予氯吡格雷（300 mg负荷量，继以75 mg/d）联合阿司匹林（75～160 mg/d），疗程7 d（Ⅱa级推荐，B级证据）[15]。

2.3.2.2 心源性栓塞性卒中/TIA患者的抗栓治疗 ①伴有心房颤动的卒中/TIA患者的抗栓治疗：对于伴有心房颤动的急性缺血性卒中患者，尚无指南推荐急性期常规抗凝治疗，但大部分指南对于何时抗凝以预防卒中复发提供了建议。基于对缺血的严重程度和出血转化风险二者之间的权衡，有指南认为在2周后开始使用抗凝治疗[17]，另有指南则建议在14 d内给予抗凝治疗，对于出血风险高的患者，应适当延长抗凝时机[12-13]。

关于抗凝药物的选择，较多指南认为适当剂量的华法林可预防血栓栓塞事件再发，推荐目标剂量以维持国际标准化比值在2.0～3.0为标准（Ⅰ级推荐，A级证据）[9，11-13，17-18]。此外，一部分指南推荐新型口服抗凝剂如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等作为华法林的替代药物（Ⅰ级推荐，A级证据）[12-13，17-18]。

对于不能接受口服抗凝药物治疗的患者，较多指南建议给予抗血小板药物[11-13，17-18]，其中部分指南推荐给予阿司匹林单抗治疗[11-13]，并有指南指出若不能耐受阿司匹林，可应用氯吡格雷（75 mg/d）[11]。

②其他心源性栓塞性卒中/TIA患者的抗栓治疗：其他心源性栓塞性卒中/TIA患者，包括伴急性心肌梗死、风湿性二尖瓣病变或植入人工心脏瓣膜等卒中患者，有指南推荐给予华法林口服抗凝治疗[12-13]。

2.3.3 改善脑血循环 对于一般缺血性卒中患者，部分指南不推荐扩容（Ⅱ级推荐，B级证据），对于低血压或脑血流低灌注所致的急性分水岭脑梗死可考虑扩容治疗，但应注意可能加重脑水肿、心功能衰竭等并发症（Ⅲ级推荐，C级证据）[4，7]。

此外，有指南认为可个体化应用丁基苯酞、人尿激肽原酶（Ⅱ级推荐，B级证据）[4]。

2.3.4 增强脑细胞对缺血的耐受性 目前国内对神经保护剂的疗效仍存在争议，少数指南指出神经保护剂的疗效与安全性尚需开展更多高质量临床试验进一步证实（Ⅰ级推荐，B级证据）[4]。

2.3.5 其他指标控制

2.3.5.1 血压 急性缺血性卒中患者的血压药物控制，各指南尚无法达成一致观点。有指南指出必须进行个体化治疗，应用降压药物的原则是既要有效和持久地降低血压，又不至于影响重要器官的血流量[7]。

对于准备溶栓患者，部分指南认为血压应控制在收缩压＜180 mmHg、舒张压＜100 mmHg[4，10]。对于原有高血压病史且正在服用降压药物的卒中患者，有指南指出若在病情稳定，血压持续≥140/90 mmHg，且无禁忌证的情况下，可于起病数天后恢复使用发病前服用的降压药物或开始启动降压治疗[4]，另有指南建议起病24 h后开始服用降压药物，并结合病情进行个体化治疗[10]。

既往未接受降压治疗的缺血性卒中或TIA患者，若发病数天后收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg，部分指南建议启动降压治疗（Ⅰ级推荐，A级证据），而对于血压＜140/90 mmHg的患者，其降压获益并不明确（Ⅱ级推荐，B级证据）[12-13]。

对于症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄这一卒中亚型患者，有指南指出该类患者的降压策略应十分谨慎，建议降压靶目标以达到一定降压比例为标准，且一天内降压水平不要超过原有血压的20%，五大类降压药物均可选用，可优先考虑基于长效钙通道阻滞剂和血管紧张素受体阻滞剂类[16]。

2.3.5.2 血糖 卒中后血糖升高，不论是因既往存在的糖代谢异常所致还是应激性反应，指南均建议首先加强血糖监测。部分指南推荐当血糖超过10 mmol/L时可给予胰岛素治疗[4，7，22]，目标血糖值范围为7.7～10 mmol/L[4，7]；另有指南则主张血糖超过11.1 mmol/L时给予胰岛素治疗[10]。对于低血糖患者，有指南建议当血糖低于3.3 mmol/L时，给予补糖治疗，控制目标为达到正常血糖[4，7，22]，另有指南则主张血糖低于2.8 mmol/L时，再给予上述治疗[10]。

2.3.5.3 血脂 若在服用他汀类药物的过程中发生缺血性卒中/TIA，有指南建议该类患者应在卒中发生后继续服用他汀治疗（Ⅱ级推荐，B级证据）；若卒中发生前未服用他汀，则卒中发生后也应早期启动他汀治疗（Ⅱ级推荐，C级证据）[21]。

3 讨论

本文通过列举和对比各指南中药物治疗急性缺血性卒中的推荐意见，可得出以下结论：第一，国内指南对急性缺血性卒中给予静脉溶栓药物的时间窗虽各有推荐，但可以看出目前溶栓时间窗在逐渐扩大，然而结合推荐强度和证据等级，最有效的仍是在超早期内（＜4.5 h）使用rt-PA进行静脉溶栓，且越早溶栓，获益越大；另一方面，在国内最新的指南中可以看出溶栓的适应证在逐渐增多，然而最终是否获益难以在上述指南中寻求得出肯定的结论，尚需更多的研究来验证。第二，基于氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群的临床研究（Clopidogrel in High risk Patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究结果，双抗药物对于轻型卒中患者的疗效明确，成为国内最新指南一致推荐的治疗方案[23]。第三，心源性卒中的抗凝启动时机仍是目前临床医生关注的热点。第四，由于缺乏更多高质量和更大范围的临床试验，故在一定程度上限制了神经保护剂在临床中的推广和使用。第五，各指南对于缺血性卒中后的血压管理尚未达成完全一致的观点，但均基于个体化原则。第六，虽已有研究结果为指南推荐卒中早期使用他汀药物提供证据，但由于缺少卒中急性期使用他汀药物的相关研究，故而影响了该条建议在指南中的推荐强度。第七，临床实践的有效与否与指南推荐意见的强弱并不一致，仍需更多高质量和更大范围的临床试验以提供最强有力的证据。第八，在指南的方法学质量方面，我国卒中指南需要提升的空间较大，应主要从参与人员、严谨性、应用性和独立性4个领域进行改进。

临床指南是缩小当前最佳证据与临床实践之间差距的决策工具，高质量的指南可直接为临床工作者提供决策依据，规范医疗行为，提高服务质量，改善患者结局，科学配置医疗资源[24]。随着对卒中发病机制研究的深入，药物治疗卒中的靶点趋于清晰，该领域的临床研究随之迅速进展，为临床指南提供了大量的证据。本研究通过检索近5年内所有国内卒中指南，对其中药物治疗部分的推荐内容和证据等级进行对比和总结，为临床医务人员执行临床决策提供基于最佳证据的指导规范，并为国内卒中指南方法学质量的提高指明方向。此外，本文列举了目前指南中仍有争议的部分和相关领域的新进展，为今后同类指南的相关制定提供新的思路。

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