缺血性卒中的早期治疗：跨越时间窗时代已到来了吗？

资文杰，刘新峰

2017年11月，《新英格兰医学杂志》发表了来自Tudor G. Jovin和Raul G. Nogueira领衔的应用弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）或计算机断层扫描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）评估临床半暗带分诊觉醒卒中及迟发型卒中患者应用Trevo装置行取栓治疗（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake-Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）临床试验研究结果：发病6～24 h且临床功能缺损与梗死体积不匹配的急性前循环大血管闭塞患者，血管内治疗联合标准药物治疗的90 d良好预后优于单纯标准药物治疗[1]。DAWN研究结果的出炉在卒中领域引发广泛热议，临床医生欢欣鼓舞，也疑惑重重，血管内治疗的时间窗是否会重新定义？时间是否不再是判断进行血管内治疗的唯一标准？是否有其他判断进行血管内治疗的方法？本文将从以下方面来进行回答。

1 时间窗概念的提出和变化

1.1 时间窗一直在变化 2014年12月-2015年4月，荷兰血管内治疗急性缺血性卒中的多中心随机临床试验（Multicenter Randomized CLinical trial of Endovascular treatment for Acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）[2]、前循环近端闭塞小核心梗死灶血管内治疗试验（Endovascular treatment for Small Core and Anterior circulation Proximal occlusion with Emphasis on minimizing CT to recanalization times，ESCAPE）[3]、应用动脉内治疗延长急性缺血性卒中溶栓时间（EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTENDIA）[4]、Solitaire支架取栓治疗急性缺血性卒中试验（SolitaireTMwith the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke，SWIFT-PRIME）[5]、对8 h内前循环卒中应用Solitaire取栓vs最佳药物治疗实现血管内再通比较（Endovascular Revascularization With Solitaire Device Versus Best Medical Therapy in Anterior Circulation Stroke Within 8 Hours，REVASCAT）等研究结果相继发表[6]：对于发病6 h以内的急性前循环大血管闭塞，血管内介入治疗有效性优于标准药物治疗。2016年静脉溶栓后联合机械取栓vs单纯静脉溶栓治疗急性缺血性卒中的比较试验（Mechanical Thrombectomy after Intravenous Alteplase versus Alteplase Alone after Stroke，THRACE）也继续证实了这一点[7]。在这场被誉为“卒中治疗的革命”之后，世界各国卒中管理指南推荐发病6 h为血管内治疗的时间窗（Ⅰ类推荐，A类证据）[8-9]。6 h的治疗时间窗应运而生。随后，一篇对MR CLEAN的数据分析研究显示，发病后6.3 h内进行血管开通，结果依然有统计学意义[10]。多个血管内治疗卒中试验中的再灌注有效性评估（Highly Effective Reperfusion evaluated in Multiple Endovascular Stroke trials，HERMES)研究发现，发病7.3 h内进行血管内治疗可以获益[11]。DAWN研究表明，即使发病在24 h内，也有可能获得良好预后。从6 h，到7.3 h，再到24 h，血管内治疗的时间窗不断拓宽，人们不禁想问一句：How long is too long？

1.2 时间窗扩大，结果仍可观 DAWN研究中，血管内治疗组患者的发病时间中位数是12.2 h，血管再通率84%，症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）6%，90 d良好功能预后[改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分0～2分]49%，90 d死亡率19%。在此之前，MR CLEAN等五大研究的Meta分析发现，血管内治疗患者发病时间中位数为195.5 min，血管再通率71%，sICH 4.4%，90 d mRS评分0～2分比例46%，死亡率15.3%[12]。在有效性和安全性方面，DAWN研究同上述时间窗在6 h内的临床试验相似，特别是在良好功能预后方面，DAWN甚至还略高。

真实世界的情况如何呢？北美急性缺血性卒中取栓多中心回顾性研究（North American SOLITAIRE Stent-Retriever Acute Stroke，NASA)[13]，样本量354例，发病-腹股沟穿刺时间（onset-to-treatment time，OTT）363.4 min，血管再通率72.5%，sICH 9.9%，90 d mRS评分0～2分比例42%，90 d死亡率30.2%。国内多中心回顾性研究急性前循环缺血性卒中登记研究（Acute Anterior Circulation Ischemic Stroke Registry，ACTUAL）纳入698例急性前循环大血管闭塞病例[14]，OTT 271.5 min，血管再通率83%，sICH 15.5%，90 d mRS评分0～2分比例43.6%，90 d死亡率25.4%。DAWN各项结果普遍优于这两个观察性研究。

可以看出，虽然DAWN研究的治疗时间窗扩大了，但是依然有49%的患者可以通过血管内治疗获益。OTT延长了，但结果却丝毫不落下风，这似乎颠覆了人们既往的认知，时间的作用意义难道消失不见？

2 时间窗的作用，黎明还是黄昏？

2.1 单纯时间窗作用的弱化 时间窗的设定代表超出这段范围，治疗就会变得无效。DAWN研究打破了时间窗的限制，让人们重新审视时间窗的作用。作为影响结果一个独立变量，时间对预后的独立作用可能并没有想象中那么强大。Raul G. Nogueira[15]认为，时间只是影响卒中临床结局的众多因素中的一个，时间与独立功能预后的联系并不确定。磁共振弥散加权成像评估卒中演变研究2（Diffusion Weighted Imaging Evaluation for Understanding Stroke Evolution Study-2，DEFUSE 2）纳入发病12 h且灌注弥散成像目标不匹配的病例，并未发现时间和临床结局之间的联系[16]。Reza Hakimelahi[17]发现，在卒中发病后30 h内，梗死体积与时间并不相关。

既往一些回顾性研究也显示，即使发病时间超过6 h，血管内治疗的安全性有效性也是可接受的。Jung Simon[18]报道了128例发病超过6 h卒中患者，OTT为413（362～1440）min，血管开通率64.8%，sICH发生率3.7%，90 d mRS评分0～2分比例35.2%，90 d死亡率26.2%。一项多中心回顾性研究纳入237例发病超过8 h的前循环闭塞的病例，OTT为（15±11.2）h，血管开通率73.84%，颅内出血8.86%，90 d mRS评分0～2分比例45%，90 d死亡率21.5%[19]。DAWN研究中，每2.8人进行血管内治疗，则有1人可以达到90 d良好独立功能预后。很显然，时间并没有起到决定性的作用，有其他因素在强烈影响着结果。

2.2 组织窗作用的强化 DAWN的成功在于选择了发病超过6 h但仍存在半暗带的患者。一般情况下，时间窗范围外，半暗带基本上不会存活，但个体差异的存在，使得在一些人群中，卒中后可挽救的脑组织可存在很长时间[16，20]。影响半暗带存活的因素很多，包括个体间不同的代谢环境、缺血预处理程度、全身血压和血糖等等，都可以影响卒中后梗死核心体积的进展，进而影响临床结果[17，21]。侧支循环对卒中缺血性损伤从可逆到不可逆的进展过程起重要作用，当大血管出现急性闭塞时，侧支循环可以提供替代的血液供应路径，影响梗死核心体积和半暗带的大小[17，22-24]。有研究认为，是侧支循环而非时间对梗死核心体积大小有预测作用[22]。

时间窗的概念不应过于简单化，不能单纯以时间节点作为判断是否进行血管内治疗的依据。Werner Hacke[25]点评DAWN研究时提到，可以用“组织窗”（tissue window）代替通常所认为的6 h“时间窗”，他认为，用组织窗筛查适合血管内治疗的病例，选择作用同时间窗一样可行。使用组织窗判断是否存在存活脑组织，相比单纯的时间窗更直接，也更精确。

值得注意的是，这并不意味着时间的作用被否定。毫无疑问，“时间就是大脑”，必须争分夺秒，尽可能缩短OTT时间，这对于降低并发症、改善预后极其重要。

3 启示

DAWN研究带给我们的启示在于，当遇到大血管闭塞患者，综合性的评估，包括时间、侧支循环及其他因素应当共同综合考虑去决定患者是否需要行血管内治疗。血管内介入治疗研究Ⅲ（Interventional Management Study Ⅲ，IMS Ⅲ）[6]、血管内治疗急性缺血性卒中（Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke，SYNTHESIS Expansion）和影像筛选联合血管内治疗缺血性卒中（A Trial of Imaging Selection and Endovascular Treatment for Ischemic Stroke，MR RESCUE）的研究失败[27-28]，在于没有对患者进行选择。MR CLEAN等试验选择了前循环大血管闭塞且梗死核心体积小的病例，DAWN研究选择发病时间较长但临床表现和影像不匹配的病例，都取得了成功。因此，发现存在可挽救脑组织的患者是十分关键的，对通过组织窗挑选适合治疗的患者，应当鼓励积极进行血管内治疗。

4 展望

从1995年美国国立神经病学与卒中研究所重组组织型纤溶酶原激活剂卒中研究（National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study，NINDS）到2008年欧洲协作性急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study Ⅲ，ECASS-Ⅲ）[29-30]，卒中静脉溶栓的时间窗艰难地从3 h拓宽到4.5 h，前后耗费13年。血管内治疗从2013年IMS Ⅲ等三大试验失败，到2015年初MR CLEAN等五大临床试验的集中爆发，再到2017年底DAWN研究出炉，发展之快令人惊讶。此外，DEFUSE 3前瞻性试验对发病6～16 h的前循环大血管闭塞患者血管内治疗的研究，其结果不久后亦会公布，应该也是令人期待的[31]。

DAWN研究为这个寒冷的冬天带来了温暖，也给人无尽遐想，让医学研究者对未来充满希望。DAWN研究解决了6～24 h间的问题，24 h之后的血管再通结果如何？卒中发病几个月后是否也有半暗带存活？血管内治疗是否会打破时间的限制？一切听起来似乎并不是天方夜谭，让医学研究者拭目以待。

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