高分辨率磁共振成像应用于临床颅内动脉瘤风险评估的研究进展

刘鹏，李佑祥，吕明

颅内动脉瘤是一种常见的危害人类健康的疾病，颅内未破裂动脉瘤在人群中的发病率为1%～6%，大部分动脉瘤处于稳定状态，每年约有1%动脉瘤发生破裂[1-3]。颅内动脉瘤破裂出血占蛛网膜下腔出血的75%，2周内和1个月内再次出血的发生率分别为25%和40%，再次出血病死率＞40%[4]。目前临床上仍简单地基于动脉瘤大小、是否规则等形态学特点来决定未破裂动脉瘤的治疗策略，而对于颅内动脉瘤发展和破裂过程中潜在的、起关键作用的瘤壁变化等特征，仍所知甚少[5]。因此，寻求一种简单、安全、快速的预测动脉瘤破裂风险的影像检查手段对于指导颅内动脉瘤治疗具有很重要的意义。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）具有无创、无电离辐射等优势，近些年来，高分辨率磁共振成像（high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）已成为颅内动脉瘤诊断和评估的重要手段。本文就HR-MRI在评估颅内动脉瘤破裂风险中的相关研究进展进行综述。

1 高分辨率磁共振管壁成像评估瘤壁厚度

高场强、高分辨率磁共振技术的发展，为血管壁研究提供了可能。一般认为，动脉瘤壁薄弱部分破裂最终引起动脉瘤出血，因此明确动脉瘤壁的厚度对于评估动脉瘤破裂风险具有重要意义。Ji Kang Park[6]团队首次尝试使用3.0T磁共振血管壁序列对动脉瘤壁的厚度进行测量，结果发现，在此序列下很好展示了动脉瘤瘤颈与瘤顶的厚度差异，但瘤壁信号强度结果与之前的报道有较大差异，可能与这种序列的空间分辨率和对比度分辨率较低有关。7.0T磁共振因具有高信号噪声比和高对比噪声比，近几年得到了较为广泛的研究。动脉瘤壁体外组织学研究表明，瘤壁重塑导致了动脉瘤破裂前瘤壁的进行性变薄，这提示动脉瘤壁厚度对于预测动脉瘤破裂风险具有重要作用。Kleinloog Rachel等[7]率先用7.0T磁共振对动脉瘤壁进行成像研究，他们发现动脉瘤壁厚度在磁共振成像与病理标本两种方式中存在明显的线性相关。

HR-MRI虽然有精细的空间分辨率与良好的信噪比，但成像分辨率仍不够高。7.0T超高场强分辨率磁共振已经可以实现各向同性0.4 mm分辨率，但由于动脉瘤壁纤薄及部分容积效应的制约，需要分辨率＜0.2 mm的图像才可能实现准确的动脉瘤壁厚度定量分析。

2 磁共振分子成像评估动脉瘤壁的炎症

目前，颅内动脉瘤被公认为是一种炎症性疾病，越来越多的证据表明，炎症反应在颅内动脉瘤的发生、发展和破裂中发挥了重要的作用[8]。目前对于颅内动脉瘤的发生和发展比较公认的机制是炎性细胞浸润、内弹力层破坏、平滑肌细胞迁移、血管内膜增生导致厚度不均等。通常认为，炎症反应是由血流动力学改变启动，在一系列炎症因子的作用下，导致了细胞外基质破坏和血管平滑肌细胞凋亡，最终使动脉瘤壁变得薄弱，这些病理学改变继而引发了巨噬细胞的聚集，浸润的巨噬细胞继而释放更多的炎症因子破坏血管壁[8]。Tomohiro Aoki等[9]通过组织学研究证实了巨噬细胞与动脉瘤的生长密切相关。

针对动脉瘤这一炎症特性，临床上运用某些特殊的磁共振对比剂，可以对动脉瘤壁的炎症细胞和某些特异分子进行显像，继而为动脉瘤的演变提供重要信息。Matthew J Gounis等[10]研究发现，髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）是中性粒细胞和巨噬细胞分泌的特异性酶，颅内破裂和未破裂动脉瘤的组织标本中均可表达MPO。笔者认为MPO可以被当作动脉瘤不稳定的标志物。动脉瘤病理学研究认为动脉瘤壁的外膜和肌层中含有大量的微小滋养血管，这些新生血管极其脆弱不稳定，为MPO的存在提供了通道[11-12]。然而，迄今为止，这种对比剂在人体试验中尚未得到验证，因为在人体模型中，该技术临床转化面临最大的难题是要选择最佳的脉冲序列，以抑制动脉瘤腔内复杂的血流。此外，纳米氧化铁也是临床上常用的一种磁共振对比剂。纳米氧化铁是一种超小超顺磁性氧化铁纳米粒子（ultrasmall superparamagnetic iron oxide，USPIO），它通过巨噬细胞吞噬来清除（通常在24～72 h），因此可作为血管内对比剂以及延迟显像时的炎症标记。尽管USPIO颗粒的安全性一直是临床上关心的问题，但是基于USPIO对比剂的MRI一直被认为是评估动脉瘤和其他血管疾病的可靠手段[13-15]。该对比剂的优势在于炎症细胞（单核细胞、巨噬细胞等）有很高的摄取度[14-15]。在磁共振扫描过程中，USPIO的摄取会提高局部磁敏感性，继而缩短T2弛豫时间，在相应的磁共振图像上显示的是低信号区域。该技术在颈内动脉斑块炎症方面已经进行了大量的研究，结果发现USPIO的摄取得到了组织学的验证，并且跟疾病的严重程度和预后有显著相关性。尽管USPIO的摄取和累积需要几天的时间，但是研究发现USPIO的早期摄取跟炎症细胞关系不大，有人推测这可能跟其他系统摄取有关，但是具体机制仍需进一步的研究和探讨[16-18]。在一些病例中，USPIO的早期摄取跟钆对比剂的早期摄取有一定的重叠，提示USPIO可以通过渗出性高的血管壁，渗入到周围组织。然而，有些研究认为两种对比剂的摄取不匹配，他们认为USPIO不能主动渗漏到组织中去，而是跟周围组织的摄取有关[17-18]。有一些动物模型研究认为，相比于其他造影剂，USPIO的摄取能更好地反映疾病的恢复和症状消退，特异性强于其他对比剂[16]。

2012年，David Hasan等[19]在Stroke杂志上发表了一篇利用纳米氧化铁增强磁共振来评估颅内动脉瘤破裂风险的文章，基于动脉瘤壁炎症反应的病理学基础，研究发现纳米氧化铁的早期（24 h）摄取反映了动脉瘤的不稳定状态，相对于无摄取或晚期摄取纳米氧化铁（72 h）的动脉瘤，早期摄取的影像图像及组织学结果可以用来评估动脉瘤的破裂风险。作者认为如果将来能够通过大样本研究进行验证，该技术可能会帮助临床医生筛选出高危的动脉瘤，尤其是对于老年患者（＞70岁）和微小动脉瘤患者，这种技术可能会有很大的应用前景。随后David M. Hasan等[20]进一步报道了应用纳米氧化铁增强磁共振评估抗炎类药物（如阿司匹林）对动脉瘤炎症反应的干预效果，并从影像学和组织病理学方面对抗炎药物的治疗作用进行了评估，结果显示纳米氧化铁增强磁共振可用于显示阿司匹林对动脉瘤壁中巨噬细胞的作用，抗炎药物可抑制动脉瘤壁的炎症进程。动脉壁组织，表现为动脉瘤壁局部对比增强。

HR-MRI瘤壁成像是颅内动脉瘤近几年研究的热点，越来越多的研究认为HR-MRI反映的瘤壁增强是动脉瘤不稳定或者破裂的标志[21-30]。瘤壁增强的病理学基础是炎症反应或滋养血管增生。Peng Hu等[21]探讨了瘤壁增强与炎症反应的关系，纳入25例患者共30个动脉瘤，其中14个动脉瘤表现为瘤壁增强，炎症通过组织病理学分析或术中观察来确定，结果发现增强的瘤壁均有巨噬细胞或者淋巴细胞浸润。

HR-MRI瘤壁强化对于破裂动脉瘤的临床意义，现有文献的报道较一致，均认为瘤壁强化是颅内动脉瘤破裂的参考标志[21-23，30]。

HR-MRI瘤壁成像中出现瘤壁增强对于颅内未破裂动脉瘤的临床意义，现有文献报道尚有分歧，但多数学者认为瘤壁强化是颅内动脉瘤不稳定的标志[23-24，31-33]。Myriam Edjlali等[24]通过HR-MRI探讨了颅内动脉瘤壁强化与动脉瘤稳定状态的关系，作者认为瘤壁强化为瘤壁的炎症反应，多元回归分析发现瘤壁强化是动脉瘤不稳定状态的唯一独立预测因子。

3 钆对比剂瘤壁成像评估动脉瘤的稳定性

钆剂是目前最常用的磁共振对比增强剂。Gd3+为顺磁性金属离子，可以降低组织T1值，在T1加权相上表现为局部信号增强。钆剂不能透过完整的内皮屏障，当动脉瘤壁正常结构破坏或病理性滋养血管增生时，钆剂渗入病理性

4 动态增强磁共振成像量化颅内动脉瘤瘤壁渗透率

美国William Kerwin等[34-36]首先推出动态增强磁共振成像（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）斑块内炎症成像技术。通过对DCE-MRI图像处理和药物代谢动力学分析，可计算出斑块内部灌注参数，包括可体现斑块内新生血管的数量的血浆容量分数（fractional plasma volume，Vp）和反映斑块内新生血管数量及其通透性的造影剂容量转移常数（volume transfer constant，Ktrans）。研究发现这些灌注参数与斑块内炎症的病理学标志物（巨噬细胞、新生血管）数量相关。荷兰一研究组和德国一研究组也分别验证了该技术的有效性和可重复性，表明DCE-MRI可对患者进行无创在体斑块炎症成像[7，37]。

鉴于前面提及的动脉瘤壁组织病理学变化，特别是内皮细胞的凋亡、胶原蛋白丢失、细胞外基质的重塑，对比剂可以通过这些受损的区域渗透进入周围的脑脊液。Ktrans可以提供一个替代指标来评估血管壁的完整性和由血流动力学压力等环境因素导致的病灶血管退化。

P. Vakil等[31]首次报道了应用DCE-MRI量化颅内动脉瘤壁对比剂渗透性，由于瘤壁病理变化可导致瘤壁渗透性增加（瘤壁增强），作者通过Ktrans观察其是否可作为预测动脉瘤破裂风险的一个测量指标。研究纳入23例患者共27个未破裂动脉瘤进行了DCE-MRI，结果显示相比匹配的健康大脑中动脉，所有颅内动脉瘤的瘤壁渗透性显著增加，回归分析表明随着动脉瘤大小增加，其渗透性有增加的趋势，逻辑回归分析显示瘤壁渗透性能预测动脉瘤破裂风险（独立于动脉瘤大小）。最后作者指出瘤壁的对比剂渗透性与动脉瘤大小及独立于瘤大小的解剖学动脉瘤破裂风险（大小、位置、形态学、多发性）显著相关。将来会有更多研究来比较动脉瘤壁的渗透性与其他临床及血流动力学危险因素及组织病理学的相关性，这将有助于大家更深入地理解渗透率所反映的临床意义，从而进一步指导临床医师对动脉瘤破裂风险的评估和选择合理的治疗策略。

不同观察结果都证实了动脉瘤壁增强可作为一种血管壁炎性反应的标记，这也是判断动脉瘤稳定状态的一种方法。值得注意的是，血管壁增强不仅表现在不稳定动脉瘤中，稳定动脉瘤也有血管壁强化。组织病理学研究证实炎性细胞持续不断渗透贯穿于动脉瘤的整个自然病史。

综上所述，HR-MRI可从多方面评估动脉瘤的组织病理学、形态学等特征，以其独特的视角来评估动脉瘤的破裂风险。随着磁共振场强的提高和扫描技术不断改进，HR-MRI将会成为评估颅内动脉瘤破裂风险的一种重要检查手段。