Brugada综合征的心外膜基质消融:从基础到临床∗

蒋志新 戈甜甜 单其俊

从Brugada综合征首次描述至今已有二十六年[1－2],对于其遗传表型、病理机制、临床表现、诊断和治疗都已有一定的认识,目前主要的治疗措施包括埋藏式心脏转复除颤器(ICD)和奎尼丁[3]。ICD对预防高危患者心源性猝死有效,但无法减少室性心动过速/心室颤动(简称室速/室颤)的发作,且存在相关并发症,如不恰当的电击和装置感染。奎尼丁是ⅠA类抗心律失常药物,长期服用副作用较大,在Brugada综合征中的应用仍存在争议[4－6]。射频导管消融术(RFCA)做为另一种潜在的治疗方法一直在积极的探索之中。起初,Haïssaguerre等[7]试图对导致室颤反复发作的室性早搏(简称室早)进行RFCA,然而实践中发现Brugada综合征患者很少发生室早,很难在术中进行有效的标测[7－8]。近年来,消融右室流出道(RVOT)前壁心外膜异常基质的策略呈现出了较好的治疗效果,能够使典型的Brugada心电图正常化以及减少室速/室颤的发作,有望成为Brugada综合征治疗的另一选择[9－20]。笔者回顾了已发表与之相关的所有文献,并从基础和临床两个方面分别进行综述。

1 基础与机制

尽管在Brugada综合征室速/室颤的发生机制上还存在争议,究竟是除极化异常还是复极化异常起主导作用仍无定论,但是RVOT作为Brugada综合征致心律失常的基质所在已被大家认识,越来越多的证据显示消除RVOT前壁心外膜区域的异常基质尤为关键[9－11,16,18－19]。Nademanee等[15]首先详细记录了Brugada综合征患者心室不同部位心肌的局部电位。他们发现仅有RVOT前壁心外膜存在异常的低电压区(＜1 m V)、碎裂电位以及延迟晚电位,其它部位包括RVOT前壁以外的右室心外膜、左室心外膜以及右室心内膜均无此缓慢传导区,因此认为RVOT前壁心外膜这些代表着除极化异常的缓慢传导区是造成Brugada综合征1型心电图典型ST段抬高表现的原因。在随后的研究中,Nademanee等[21]进一步发现RVOT前壁心外膜存在局部心外膜和间质的纤维化以及连接蛋白表达水平的减少(尤其是连接蛋白43)。他们对6例开胸消融患者的RVOT前壁心外膜进行了组织活检,并在局部有纤维化的部位记录到了碎裂电位和缓慢传导,可能的解释是心外膜局部纤维化导致心肌纤维被分隔,增加了耦合电阻,从而导致了局部碎裂电位和缓慢传导的形成。

同样是对于RVOT前壁心外膜局部碎裂电位和延迟晚电位,Patocskai等[14]以及Szel Antzelevitch等[22]则认为是局部心外膜复极化异常所致。RFCA消除局部动作电位切迹最显著的细胞,进而去除局部复极化异常。事实上,大部分Brugada综合征与基因突变有关[23],导致内向钠电流和外向钾电流的失衡,从而影响早期除极。而外向钾电流主要分布在RVOT心外膜,而且该区域更容易有内向钠电流通道功能丧失,这将加重外向钾电流形成的动作电位1相切迹,还会导致传导延缓以及严重的跨壁和心外膜复极离散度增加,最终导致2相折返,反过来又易导致短偶联间期室早的形成,从而触发多形性室速和室颤。

2 临床经验

2.1疗效与并发症 Brugada综合征RVOT心外膜基质消融,最常见的并发症为心包炎,可在几天到1周内自行恢复或通过布洛芬有效控制[24],少数情况下有心包积液,但量少无需穿刺[2]。Nademanee等[15]在2011年首先报道了9例行RVOT心外膜基质消融的病例,其中5例心电图在术中恢复正常,3例在术后3个月恢复正常,仅1例未恢复。随访期间,1例患者发作1次室颤,恢复胺碘酮100 mg/d后再无发作。Cortez-Dias等[19]亦成功对1例60岁频繁发作晕厥、室速/室颤,并对奎尼丁治疗抵抗的女患者施行了心外膜基质消融,6周后Brugada心电图改变消失,即便停用了奎尼丁,随访6个月内再无室速/室颤发作且临床症状消失。另外,Brugada等[12]对14名平均年龄39岁的男性患者进行研究,其中术前1型、2型Brugada心电图表现均有,心外膜基质消融后,心电图均表现正常化。平均随访5个月,患者未出现室速/室颤。由Saha等[24]治疗的患者,随访41个月(报道中随访时间最长),虽然仍有Brugada心电图改变,但没有室速/室颤的复发。Jiang等[25]报道,1例75岁男性,虽植入ICD,仍反复发生心室电风暴,导致心脏骤停。体表心电图表现V1导联ST抬高2 mm伴有完全性右束支阻滞,对其行RVOT心外膜基质消融,术后心电图J点下降。随访7个月,患者未出现晕厥及心律失常事件。2017年,Watanabe等[17]对1例以晕厥为首发症状、具有1型Brugada心电图表现的患者行心外膜消融,术后患者体表心电图V1、V2的ST段较前下降,随访15个月,室速/室颤未再发生。最近,Pappone等[19]报道了迄今为止数量最多的一组病例,他们前瞻性的入选了135例患者接受RVOT心外膜基质消融,其中包括39例临床症状较重(伴有室速/室颤所致心跳骤停或晕厥)的患者。经过RFCA后,所有患者的心电图都恢复了正常,且不能诱发出室速/室颤。随访10个月,只有2例(1.5%)原本术前反复发作室速/室颤的患者在术后分别发生了1次室速/室颤,其中1例还是由于电解质紊乱所致。

2.2基质消融 致心律失常基质已知是在RVOT前壁心外膜,它可以被标测和消融。局部异常电位通常定义为:≤1～1.5 m V的低电压、多形碎裂电位和QRS波后延长的晚电位(＞80 ms)。通过透视引导下穿刺心包到达心外膜,然后联合三维标测软件如Carto或EnSite系统于窦律下进行标测。消融导管多选择可灌注导管,灌注速度17 ml/min,温度通常设置为42～45°C、功率30～50 W、累计消融6.4～35.4 min,消融终点包括所有异常电位消除、1型Brugada心电图消失以及低压区由瘢痕组织替代[2,12,15]。

3 钠离子通道阻滞剂的应用

使用钠离子通道阻滞剂,如氟卡尼和阿义马林,能够更好的显示异常基质。Brugada等[12]报道了标测中使用氟卡尼的情况(2 mg/kg,10 min)。氟卡尼使用后,RVOT心外膜低电压区从17.6 cm2扩大至28.5 cm2,消除这些异常基质,所有患者的心电图都正常化,且术后不能诱发室速/室颤。平均随访5个月,氟卡尼再无法诱发出典型的Brugada心电图改变,手术效果显著优于Nademanee等[15,20]未使用钠离子通道阻滞剂的结果。Pappone等[18]通过135例患者报道了标测中使用阿义马林的情况(1 mg/kg,5 min)。阿义马林使用后,不论是临床症状较重的患者(室颤导致的心跳骤停或晕厥),还是临床症状较轻的患者(头晕、心悸,且无自发的室颤/室速),都可以观察到RVOT前壁异常基质区域较基线显著扩大,部分甚至延伸至右室前游离壁,只有消除了所有这些异常基质后,才能使心电图正常化以及室速/室颤不被诱发,进而保证RVOT心外膜基质消融手术的效果。国内有学者使用普罗帕酮(1.5 mg/kg,10 min)作激发,但术后仍有27%的患者复发了室速/室颤,效果不如氟卡尼和阿义马林[8]。

4 总结

消融RVOT前壁心外膜的致心律失常基质可以使Brugada综合征患者心电图恢复正常以及减少室速/室颤的发作,现有证据显示该技术安全、有效。尽管如此,仍有少数患者复发了室速/室颤,这可能与没有恰当的使用钠离子通道阻滞剂激发有关。此外,Brugada综合征是一种进展性疾病,长期随访中可能有新的致心律失常基质产生。所幸的是,RFCA技术可以多次施行,未来还需要大规模随机对照研究来进一步验证该技术的临床效果。