干预心脏外在神经对心房颤动的影响

王友成 赵庆彦

近年来研究发现，心脏自主神经系统(ANS)的相互作用是心房颤动(简称房颤)发生和维持的重要因素之一。大量研究表明，干预与心脏有直接联系的颈迷走神经干、星状神经节(SG)或与心脏间接联系的脊神经、颈动脉窦压力感受器、肾交感神经和正中神经均与房颤的发生有密切关系。笔者就干预心脏外在神经对房颤影响的研究进展作一综述。

1 颈迷走神经与房颤

大量研究提示迷走神经在房颤发生中的重要性。过去的研究已经证实，迷走神经刺激(VNS)可诱导房颤的发生[1]，而去心房的迷走神经或阻断迷走神经可降低或抑制房颤的发生[2]。迷走神经对心房的影响主要是通过其末梢释放乙酰胆碱(ACh)与心肌细胞膜上的胆碱能M2受体结合，激活ACh钾通道电流(IkACh)，促进K+外流，从而导致动作电位时程(APD)和心房有效不应期(AERP)缩短，有效不应期离散度(dERP)增大[3]。笔者所在中心通过观察犬的胆碱能M2受体和IkACh在心房及其相邻大静脉的分布情况，发现M2受体蛋白和IkACh在心房肌的分布是不均一的，心耳的分布明显高于其他部位，而这种不均一分布可能是VNS诱发折返和房颤的分子基础[4]。

有学者认为，VNS是一把“双刃剑”[5]。笔者所在中心前期研究发现高强度VNS可明显诱发房颤的发生[6-7]，后来又发现低频率刺激迷走神经可抑制房颤的发生[8]。近年来许多研究表明，低强度VNS(LL-VNS)不仅不会增加房颤的发生率，反而可以抑制房颤的发生。若将能引起窦性心率下降或房室传导阻滞的最低刺激电压定义为阈值电压，低强度刺激则通常定义为阈值的50%。Li等[9]最初通过动物实验观察到，双侧LL-VNS可以抑制起源于心房或肺静脉的局灶性房颤；同时，这种抑制效应与双侧迷走神经干是否离断无明显相关，说明刺激迷走神经对房颤的抑制可能主要通过其传出纤维实现的。

随后，Sheng等[10]对LL-VNS抑制房颤的发生机制作了进一步研究。他们将33条雄性犬分为4组，实验组1接受6 h 的心房快速起搏，从第4 h起同时进行双侧LL-VNS；实验组2同时接受6 h 心房快速起搏和双侧LL-VNS；实验组3接受3 h的LL-VNS，在基线和3 h 末将浓度为10 mmol /L ACh注入心房的右前神经丛以诱发持续性房颤；实验组4基本步骤同组3，但在基线和每小时末将浓度为10 mmol /L ACh滴在右心耳表面诱发持续性房颤。实验组1 和2 均在基线和每小时末测量有效不应期(ERP)和房颤诱发窗口(WOV)，实验组3和4均测量房颤持续时间和房颤周长。结果显示，实验组1在心房快速起搏的前3 h内测量位点ERP进行性缩短、WOV逐渐增大，而在6 h末恢复至基线水平；实验组2各处ERP和WOV始终无明显变化；实验组3和组4在3 h刺激后房颤持续时间和房颤周长同基线均下降。该研究表明双侧LL-VNS可抑制或逆转心房快速起搏引起的心房电重构，同时可抑制胆碱能过度激活所诱发的房颤。

Sha等[11]采用单侧LL-VNS并测定左、右心房，左上、左下、右上、右下肺静脉的房颤阈值，同时记录心脏神经节丛(GP)神经元活性，发现3 h后心房及肺静脉各个测定位点房颤阈值均升高，且GP活动频率和振幅明显降低。Yu等[12]通过动物实验也得到相同的结论，单侧LL-VNS不仅可以抑制GP神经元活性，而且可以逆转心脏内在自主神经过度激活所导致的心房电重构。Gao等[13]通过构建兔的睡眠呼吸暂停模型，观察低强度刺激下心房ERP的变化和房颤发生情况，发现刺激2 h后LL-VNS组ERP较对照组明显升高，且在此期间房颤持续时间逐渐缩短，2 h后房颤几乎不能被诱发。

最近，Yu等[14]在动物实验中发现，采用低强度耳缘迷走神经刺激可有效逆转心房电重构并降低房颤诱发率，且该效应在双侧颈迷走神经离断后消失。之后Stavrakis等[15]将该方法用于临床研究，证实了低强度耳缘迷走神经刺激可作为一种非侵入性手段治疗阵发性房颤患者。

因此，有学者提出VNS对房颤的影响呈强度依赖性[16]。高强度刺激诱发房颤的发生，而低强度刺激能有效抑制心房重构，反而可作为一种预防和治疗房颤的有效手段。

2 脊神经与房颤

Cardinal等[17]首先针对脊神经刺激(SCS)对房颤的影响作了研究。他们通过刺激纵膈神经建立犬的房颤模型，并记录双侧心外膜191处位点的电活动。结果显示，行 SCS 后产生房性心动过速(简称房速)/房颤的区域减少60%；在双侧SG切除后，SCS则不能明显减少房速/房颤的发生。

随后，Gibbons等[18]对SCS抑制房颤的机制作了进一步研究。他们同样采用刺激纵膈神经建立犬的房颤模型，在行SCS和注射神经节阻断剂前后分别记录右侧心房神经节丛(RAGP)电活动，并观察房颤的诱发情况。发现纵膈神经刺激导致RAGP活性相对基线增高了4倍，而行SCS后RAGP活性降低43%；另外，干预前纵膈神经上可诱发房颤的刺激位点占78%，行SCS和注射神经节阻断剂后可诱发位点分别将至33%和7%。Yu等[19]在动物实验中也观察到类似的结果。他们发现行1 h SCS后各个测定位点的房颤阈值均明显升高，且右前神经节丛(ARGP)活动频率和振幅明显降低，左上神经节丛(SLGP)刺激降低窦性心率的功能也被抑制。以上研究表明SCS可抑制心脏内在神经活性。

最近，笔者所在中心发现单纯VNS或星状神经节刺激(SGS)均可导致心房ERP降低、dERP增大，促进房颤发生；当VNS合并SCS时，心房ERP较单纯VNS进一步降低，房颤诱发率也进一步增加；而当SGS合并SCS时，心房ERP反而较单纯SGS升高，房颤诱发率也相应减低，且该效应在脊神经阻断后消失。另外，我们分别在基线和SCS后记录迷走神经、SG以及SLGP活性，发现SCS后迷走神经活性较基线水平显著上升，而SG和SLGP活性明显降低[20]。因此我们认为脊神经可调节心脏外在和内在神经的活性，对于SGS诱发的房颤有抑制作用，而对于VNS诱发的房颤有促进作用。Wang等[21]在研究中再次证实SCS可通过降低心房RGP和SG活性从而抑制自主神经重构，并提出调控c-fos、神经生长因子和小电导钙激活钾通道的表达可能是其抑制神经重构的潜在机制。

除对急性房颤的影响外，Bernstein等[22]通过长期起搏建立犬的慢性房颤模型来观察SCS对持续性房颤的影响。研究发现，与非SCS组相比，早期行SCS组房颤负荷和诱发率均明显降低，而晚期行SCS组与非SCS组之间无明显差异。同时，研究者利用免疫组化技术观察心房重构情况，发现SCS组早期和晚期生长相关蛋白43 和酪氨酸羟化酶表达均明显增加，而ACh的表达无明显变化。研究表明SCS对持续性房颤也能发挥抑制作用，这种保护效应可能是通过交感神经介导、延长心房ERP而实现。

3 颈动脉窦压力感受器与房颤

Linz等[23]首先通过动物实验探究颈动脉窦刺激(CBS)对心房电生理的影响，发现高强度CBS虽可引起血压和心率的降低，但也会导致心房ERP缩短及房颤诱发增加。随后，Dai等[24]通过建立兔的房颤模型，采用低强度颈动脉窦刺激(LL-CBS)观察其对心房电生理的影响。结果显示，与对照组相比，LL-CBS组左房ERP和单向APD均明显延长；同时，心率变异性中的高频部分增多，低频部分减少，反映LL-CBS增强副交感神经活性并抑制交感神经活性。

Liao等[25]通过观察LL-CBS对犬房颤的影响，首次证实LL-CBS可明显降低房颤的诱发率。研究者在刺激前后分别检测ARGP活性和SLGP功能，发现刺激后ARGP神经活性明显降低，SLGP降低窦性心率的功能亦减弱。

Dai等[26]针对LL-CBS抑制房颤的机制又作了进一步研究。他们分别利用心房快速起搏和ACh注射构建犬的房颤模型，观察LL-CBS对心房快速起搏时电重构的影响。结果显示，与对照组相比，LL-CBS组ERP明显升高，ERP离散度和WOV均明显降低。研究者又利用电极记录左侧SG神经活性，发现刺激后SG活性明显受抑，心率变异性测量中反映交感神经强张力的低频部分亦减少，且血浆去甲肾上腺素和血管紧张素Ⅱ浓度明显下降。

可见，LL-CBS有着良好的抗房颤效应，且这种效应可能与其抑制心脏内在神经以及心脏外在神经中的交感成分相关。

4 SG与房颤

SG是交感神经支配心脏的重要神经通路，交感神经节前纤维在此换元后发出心下神经支加入心脏神经丛，影响心脏窦房结、房室结、心房和心室的功能。SG在功能上属于交感神经节，且早期研究显示，左侧SG的功能较右侧占优势[27]。之前有学者在针对胸部静脉能否成为异位起搏点的研究中发现[28]，SG刺激可升高去甲肾上腺素浓度并引起窦性心动过速和房性心动过速，破坏犬的窦房结后，SG刺激则引起异位兴奋，这些异搏电位来源于肺静脉、右房、左房和Marshall韧带。随后，该学者在研究自主神经与房颤之间的关系时发现，冷冻消融左右侧SG和左侧迷走神经心脏支可完全抑制阵发性房颤和房性心动过速的发生，虽不能阻止持续性房颤，但也能延缓其进展[29]。

Ogawa等[30]通过右室快速起搏建立犬的心力衰竭模型，研究双侧SG消融对心力衰竭后房性心律失常的影响。结果显示，消融组无阵发性房颤和房性心动过速的发生；与对照组相比，大于3 s的窦性停搏也显著减少。另一项犬的实验中，Zhou等[31]将心房快速起搏作为对照组，研究SG对房颤及心房电生理的影响。他们发现左侧或右侧SG刺激可显著增加房颤诱发率，但两侧SG对房颤诱发和心房电生理的影响是非对称的，右侧刺激主要导致右房ERP缩短、dERP增大、房颤诱发率增加，而左侧刺激主要导致左房和左侧肺静脉ERP缩短、dERP增大、房颤诱发率增加。然而，这些变化均可被SG离断所逆转。

最近一项包含36例阵发性房颤患者的临床研究中[32]，研究者利用SG局部注射利多卡因来达到药物性阻滞的效果，发现阻滞后房颤发生率明显降低，且左右侧SG阻滞对左右两侧心房具有相同的作用。

5 肾去交感神经(RDN)与房颤

Zhao等[33]于2012年报道，经导管消融犬的肾交感神经可降低房颤的诱发并减少房颤持续时间，提出该效应可能与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活性降低有关。

随后一项临床研究中，Pokushalov等[34]对27例有症状房颤合并顽固性高血压患者实施RDN和/或环肺静脉消融。他们发现联合实施两种手术的患者平均收缩压和舒张压均明显降低，而单独实施肺静脉消融的患者血压无明显改善；一年随访后，联合手术的患者房颤无复发率可达到69%，而单独肺静脉消融患者无复发率仅29%。另一项报告[35]指出，即使不联合环肺静脉消融，单独的RDN也能有效降低血压并减少药物抵抗性阵发性房颤的发作。然而，由于高血压本身为房颤的高危因素，加上前期很多研究对象均为房颤合并高血压的患者，RDN抑制房颤的机制是否依赖于血压的改善需进一步阐明。

近期，一系列研究显示RDN抗心律失常的作用可能并不依赖血压的控制。Hou等[36]通过心房快速起搏构建犬的房颤模型，并利用SG刺激实现交感神经高张力。研究者发现RDN可显著逆转SG刺激合并快速起搏所导致的ERP缩短、dERP增大和血浆去甲肾上腺素升高，降低房颤的诱发率。我们在利用心室快速起搏诱导犬的心力衰竭模型中发现[37]，与单纯心力衰竭组相比，RDN组心房ERP明显延长，房颤诱发率和房颤持续时间均减少，且心房纤维化程度可明显降低。在犬的长期间断心房起搏模型中，我们发现RDN可有效抑制阵发性房颤的进展[38]。

在一系列猪的呼吸睡眠暂停模型中，RDN一方面可延缓心房ERP缩短，其效应显著强于β受体拮抗剂[39]；另一方面，RDN可抑制RAAS激活，降低房颤发生率并缩短房颤持续时间[40]。

最近，Linz等[41]采用心房连续起搏6周构建山羊的持续性房颤模型，发现RDN可抑制心房交感神经生长与心房结构重构，降低房颤复杂度；RDN前后山羊的血压并无明显变化。以上研究均表明RDN在多种动物模型中具有抗房颤效应，该效应可能与其抑制心房结构重构和电重构、调节自主神经张力有关。

有学者认为，RDN与CBS对自主神经的调节是有区别的。前者的作用主要通过降低交感神经张力以调节自主神经系统平衡，并不增强副交感神经活性；而后者除了降低交感神经张力外，同时还增加副交感神经活性[41]。另外，RDN不仅能降低局部组织交感神经活性，而且抑制全身交感神经系统。研究显示只有联合应用β受体拮抗剂和血管紧张素受体拮抗剂才能达到与RDN相同的效果[42]。

6 正中神经与房颤

正中神经由颈5～8与胸1神经根的纤维构成，其分布于上肢前臂和手的皮肤和肌肉。早期研究显示，正中神级刺激(MNS)具有交感抑制效应，从而降低心脏交感冲动和室性心动过速的风险[43]。最近，我们通过心房快速起搏建立犬的房颤模型，探究MNS对房颤的影响及其机制[44]。我们将24条杂种犬分成四组，分别为假手术组、MNS1组、MNS2组(MNS+α7n ACh受体阻断剂)和对照组，随后进行3 h心房快速起搏，并在基线水平和每小时末行心房ERP和炎性因子检测。结果显示，与假手术组和MNS2组相比，MNS1组心房ERP和房颤诱发率在起搏前后均无明显变化，且心房组织中肿瘤坏死因子-α和白介素-6水平显著降低。该研究首次证实了MNS可抑制房颤和心房电重构，该效应可能是跟胆碱能抗炎通路有关。

7 结语

心脏外在神经在房颤的发生、发展及维持中发挥了重要作用。通过不同的手段对心脏外在神经进行干预，可调节自主神经平衡、抑制炎性因子的分泌、抑制心房肌结构重构和电重构，从而降低房颤的易损性。然而，干预自主神经对房颤影响的机制尚未完全阐明。随着研究的不断深入，干预心脏外在神经可能为临床上房颤患者的治疗提供新的思路和方法。

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