高血压合并心房颤动的机制及危险因素

杨小辉 郭琳娟 洪葵,2

高血压和心房颤动(atrial fibrillation, AF)是两个重大公共卫生问题。目前高血压的患病率仍在逐年上升，约占全世界成年人口的20%～50%[1]，中国高血压18岁以上人群患病率为23.2%，患病人数高达2.45亿[2]。AF是最常见的心律失常，可5倍地增加卒中发生风险，3倍地增加心力衰竭(HF)的发生风险，2倍地增加死亡风险。美国AF患病人数预计到2050年将升至560万人，欧洲AF患病人数到2050年预计将增长到1 700万，我国AF的流行病学资料显示，中国AF的患病率为0.77%，估计全国AF在1 000万以上[3]。大部分AF患者集中在年龄≥75岁的人群。高血压和AF常常并存。高血压致男性和女性的AF发生风险分别增加50%和40%，仅次于HF、年龄和心脏瓣膜病等影响因素之后[4]。然而，由于高血压的高发病率，高血压所致AF患者所占比例远高于其它危险因素致AF所占比例。在AF患者中，高达60%～80%的患者同时患有高血压[5]。虽然高血压与AF在流行病中密切相关，但高血压致AF发生风险增加的发病机制仍不清楚。与此同时，目前还不清楚AF风险与血压是否呈线性相关或相关血压阈值。鉴于高血压和AF之间的复杂性，临床上不能单纯简单地将患者作为高血压或AF患者进行处理，而是需要广泛的专业知识来评估和治疗，以便更好地指导临床上对高血压合并AF患者进行管理和药物治疗[6]。因此，笔者根据国内外研究进展报告[7]，重点总结了高血压与AF相关性的机制和高血压患者降压治疗与AF发生风险的相关性分析。

1 高血压并发AF的机制

1.1动物模型研究 研究者利用升主动脉狭窄、肾动脉狭窄等构建高血压动物模型，结合评估房室传导速度和诱发AF等技术对左房(LA)进行电生理研究，多数研究揭示了LA结构和功能异常是AF的潜在触发因素。高血压动物模型建立成功后，可迅速诱发心肌肥大、纤维化和LA炎症，LA的主要电生理变化包括心房激动波长缩短、非均质性传导程度加重、诱发AF及AF持续时间延长[8]。高血压持续时间的长短能够影响研究对象LA重塑的数量，有研究结果显示，11月龄的老年自发性高血压大鼠(SHR)的快速性房性心律失常的发生率和持续时间比年龄相匹配的正常大鼠或年龄较小的SHR(3个月大鼠)均高[9]，提示年龄可能与高血压共同作用导致快速性房性心律失常的发生风险增加。细胞机制研究揭示，心房肌细胞Ca2+处理能力的变化可能也是触发AF的潜在机制。SHRs中亚细胞Ca2+处理能力发生改变，使得心房肌细胞发展为频率依赖性、致心律失常性Ca2+交换细胞[8]。在SHR中，对心肌细胞超微结构观察显示，细胞间的侧向缝隙连接通道大量增多，端对端连接处的分布减少，这些改变使升主动脉狭窄高血压大鼠模型的快速性心律失常发生风险增加[10]。研究揭示，高血压和肥胖危险因素共同存在时，AF的发生风险增加。与消瘦的SHRs模型相比，肥胖SHRs模型表现出细胞外基质形成增加，心肌细胞直径增加，超声显示LA排空受阻，AF的易感性和发生时程增加[11]。骨桥蛋白具有独立预测消融后AF复发的作用，在肥胖SHR中显著增加，而消瘦SHR中却无变化[12]。综上所述，这些动物模型研究结果提示，高血压可能早期诱发和进行性导致LA结构和功能变化，进而引起各种电生理变化导致AF的发生，早期控制高血压患者的血压，可尽早预防LA重构和AF的发生。

1.2临床研究 高血压患者血流动力学变化，导致左室(LV)壁厚度增加、LV硬度增加、LV舒张功能受损，进而导致LA收缩功能降低和压力升高，引起LA重塑和功能障碍，最终诱发AF。动物实验和临床实验研究结果均显示，心房的组织学变化是AF的潜在触发因素，心房肌的重要变化包括分化为成纤维细胞、细胞外基质的变化和肌细胞的肥大，肌束间相连紊乱可能导致LA不应期缩短、单向阻滞和折返现象，当肺静脉或其他部位产生异位刺激时，最终会引发AF。高血压患者的心房可能表现出易于发生AF的微小电生理改变。在一项临床研究中，高血压患者和血压正常的对照组相比，高血压组表现出全心和局部传导减慢、低压区扩大、最显著的是更易诱发持续AF[13]。近期的一项大型前瞻性研究中，对3 956例患者进行24h动态血压监测，平均随访14年，该研究结果显示收缩压是AF的独立风险预测因素[14]。Framingham等研究首次证实了血压和LA扩张之间具有相关性，收缩压对LA的影响比舒张压对LA的影响大。该团队的另一项研究发现，AF的发生风险与LA直径、LV壁厚度正相关，与短轴缩短率负相关[15]。在一项大样本研究中，原发未治疗的高血压患者的LV肥厚基线增加，进而导致新发AF的发生风险增加一倍，LV重量每增加一个标准差，AF的发生风险增加20%(95%可信区间：7%～34%)。若LV重量一致，永久性AF的5年发生风险会随着LA直径的增加而增加[16]。因此，在无其它诱发条件下，新发AF的发生风险会随着窦性高血患者的年龄和LV重量的增加而增加，而LA大小的增加与永久性AF的发生更为密切相关。

阻塞性睡眠呼吸暂停是高血压患者发生AF的另一个潜在致病机制。临床研究表明，阻塞性睡眠呼吸暂停存在于约50%的高血压患者中，无论是否存在LV功能不全，均与LA扩张、AF风险增加相关。Frustaci等[17]的临床研究发现，对12例难治性AF患者进行了心肌活检，发现12例患者的心房胶原蛋白含量均升高，其中3例患者的心室胶原蛋白含量也升高，提示心室可能也参与了AF 的发生发展。

1.3肾素血管紧张素系统(RAAS)系统的作用 RAAS可能通过多种机制参与高血压患者AF的发病，包括成纤维细胞的增殖和肌细胞细胞外基质增多，同时伴随有害电生理的潜在变化。RAAS中的血管紧张素Ⅱ可能调节肌细胞中的L型和T型内向型钙离子或钾离子流，还通过延长动作电位平台期来增加收缩强度。在大鼠和小鼠的离体心肌细胞中，血管紧张素Ⅱ可激活cAMP依赖性蛋白激酶A和钙调蛋白激酶Ⅱ，进而诱发心律失常。有研究表明，RAAS可能不需要依赖血压来诱发心肌纤维化。Sun等[18]的动物研究中，在保证血压不升高的前提下，低剂量血管紧张素Ⅱ和醛固酮通过迷你泵注入2～6周后，实验组的间质胶原蛋白显著增加。原发性醛固酮增多症患者AF发生风险是原发性高血压患者的12倍，该实验结果进一步证实了醛固酮对心肌炎症、纤维化和肥大有影响。多项实验研究支持抗RAAS药物的使用对AF的发生具有保护作用。在另一项动物研究中[19]，对左房进行为期5周的快速起搏后，有20只狗出现了持续性AF，在快速起搏前1周持续给药坎地沙坦(10 mg·kg-1·d-1)5周，坎地沙坦组心肌纤维化的数量显著减少。在最近的一项临床研究中[20]，对18 266例肥厚型心肌病的患者进行了为期8.13年的随访，结果发现服用ACEIs或ARBs 药物患者的AF发生风险显著低于未服用者。

2 高血压和AF的发生风险

2.1血压水平和AF 脉压差可用来反映动脉僵硬度，是一个重要的AF风险预测因素。Framingham等[21]研究中，在校正LA大小、LV重量和短轴收缩率后，脉压差大小预测AF的发生风险优于单纯收缩压或舒张压预测。在另2项研究中也进一步证实了脉压差是预测AF的独立危险因素。目前不清楚有关血压与AF发生风险是否呈线性关系，或是否存在一个血压阈值，使得AF的发生风险显著增加。在一项病例对照研究中，与收缩压在120～129 mmHg范围内的患者相比，收缩压≥150 mmHg的患者AF发生风险增加2倍，但是，收缩压在140～149 mmHg的患者中，AF的发生风险并不增加，而收缩压<120 mmHg的人群中，AF的发生风险却增加，符合J曲线现象[22]。这个J曲线现象在一个针对女性并且随访了14年的大型研究中并未发现，而是发现血压和AF的发生风险呈线性关系，血压在正常高值(130～139 / 85～89 mmHg)的女性人群中，AF的发生风险比血压<120/65 mmHg高28%～53%[23]。AF的发生风险在正常高值人群中发生率较高的这一结果在MESA研究中也进一步得到了证实，该研究表明尽管对多个潜在的混杂因素进行多变量校正后，高血压前期(120～139 / 80～89 mmHg)的AF风险仍显著增加80%左右[24]。Tikhonoff等[14]研究结果也发现，收缩压>135 mmHg或白天收缩压负荷>38%时，AF的发生风险显著增加。来自挪威的一项研究[25]也进一步证实血压和AF的持续直线关系，其对2 014例健康男性进行研究，平均随访了30年，发现血压<128/80 mmHg人群AF的发生风险显著低于血压>128/80 mmHg的人群。相反的是，也有研究发现AF发生风险与血压水平无相关性[26]。此外，在一项纳入了14篇研究的荟萃分析中也显示，血压变异性与新发AF的发生风险无相关性[27]。虽然大多数临床研究表明血压水平和AF发生风险呈相关性，但仍存在争议。有研究发现收缩压、脉压、年龄、LV肥厚、体重指数、冠状动脉和脑血管病变、血肌酐和高血压病史等危险因素会显著增加AF的发生风险，而舒张压却不影响AF的发生风险。昼夜血压差是高血压患者主要心血管事件的独立预测因子。在临床研究中，高血压非勺型模式已证实与室上和室性心律失常相关。在另一项研究中，非勺型模式的高血压患者AF发生风险是正常昼夜血压差的患者的2倍[28]。

2.2心动过速与AF 心动过速可能是高血压患者发展为AF的另一个因素。LIFE研究结果显示，尽管校正了随机治疗(氯沙坦和阿替洛尔)、血压和LV肥厚等，随访过程中心率每分钟增加10次，高血压患者新发AF的发生风险就会增加19%[29]。很多潜在的机制包括交感神经活性增加、心室功能亚临床减退和心房有效不应期改变等可解释高血压患者AF的高风险与心动过速相关。

3 血压控制和AF

3.1强化血压控制和AF 在流行病学研究中观察到的血压和AF间的相关性会增加对患者进行药理学干预，该干预会延缓高血压前期发展为高血压，降低新发AF的发生风险。同样地，严格控制高血压患者的血压也可能可降低新发AF的发生风险，但由于缺乏更多数据研究，严格降低血压对AF风险的影响仍无定论。在Cardio-Sis试验中[30]，窦性心律高血压患者被随机分配到目标收缩压<140 mmHg(正常控制血压)或<130 mmHg(严格控制血压)组，新发AF是一个次要研究结局。在平均随访2年后，正常控制血压组有3.8%出现新发AF，而在严格控制血压组新发AF的发生风险为1.8%(HR=0.46; 95%可信区间，0.22～0.98;P= 0.044)。但Cardio-Sis研究是相对小样本量研究，后期应进一步进行更大样本量的试验研究以证实这一结论。

3.2抑制RAAS和AF 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体抑制剂(ARB)是抑制RASS的临床常用药物。AF与多种疾病并存，包括LV收缩功能障碍(射血分数≤35)，HF，心肌梗死等。既往研究对无症状或症状较轻的射血分数≤35者进行了研究，发现ACEI类依那普利可显著降低新发AF的发生风险。在另一项针对严重充血性HF患者的研究中，ARB类药物坎地沙坦和缬沙坦与安慰剂相比能更有效地减少新发AF的发生风险[31]。同样地，在另一项研究中，比较了群多普利与安慰剂对心肌梗死后低射血分数的患者新发AF的发生风险，发现群多普利可显著降低55%的新发AF发生风险。Schaer等[32]在英国纳入超过4 000名高血压并AF患者和18 000名高血压窦性心律患者的大型病例对照研究。实验组用ACEI、ARB或β受体阻滞剂治疗与对照组用钙通道阻断剂治疗进行比较，结果显示，接受ACEI或ARB或β受体阻滞剂的患者AF的发生风险显著降低25%、29%和22%。在一项来自中国的研究中[33]，其中149名高血压阵发性AF患者被随机分配接受硝苯地平或替米沙坦治疗，两组AF的总复发率相近(硝苯地平组59%和替米沙坦组55%)，但替米沙坦组持续性AF的发生率低于硝苯地平组(5.4% vs 16.0%；P=0.035)。ACEI和ARBs双重阻断RAAS是否能更为有效地预防AF有待进一步研究。在ONTARGET /TRANSCEND试验中[34]，雷米普利+替米沙坦组新发AF的发病率(6.8%)仅略低于替米沙坦组(6.9%)和雷米普利组(7.2%)，而并不显著降低其发生风险。综上这些研究表明ACEI或ARB抑制RAAS具有预防窦性心律高血压患者AF的发生的可能性。最近公布的美国对高血压合并AF患者管理指南提示，ARB可有效预防AF的复发，推荐等级2A和证据水平B[35]。

4 结论

高血压是AF的重要危险因素。现已明确高血压可导致AF患者缺血性和出血性卒中的发生风险增加，但仍有几个问题尚不明确。其一、强化高血压治疗可能会降低窦性心律高血压患者的AF风险，但临床证据仍不足。其二、目前的高血压指南，尚未建议进一步降低目标血压来预防AF或减少AF患者的终点事件发生风险。其三、抗高血压药物抑制RAAS可能可降低AF的风险，但证据尚不明确。由于无症状AF患者可能可通过早期接受抗凝治疗来降低卒中和死亡风险，因此可通过远程心电监测来识别无症状性AF[36]。在这个背景下，高血压作为AF患者并发脑血管疾病的独立预测因子，未来可进行特殊的干预试验以明确最佳的降压目标。

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